182562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-amino-2-piperidino-kinazolin-származékok előállítására
1182 562 szabad sav és egy megfelelő alkanoil-klorid, például pivaloil-klorid, valamely bázis, mint trietil-amin, jelenlétében lefolytatott reakciójával állíthatók elő. A VI általános képletű imidazolid-vegyületek, mely képletben R és n jelentése ebben az eljárásban az előbbiekben megadott, szokásos módszerekkel, megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, a IV általános képletű szabad sav és N,N'-karbonil-diimidazol reakciójával állíthatók elő. Egy jellemző eljárásban, az N,N'-karbonil-diimidazolt a IV általános képletű szabad sav megfelelő oldószeres, például dimetil-formamidos oldatához adagolhatjuk, tetszés szerint, molekulaszűrő jelenlétében, 50—100 °C hőmérsékleten. Az oldat ezen a hőmérsékleten, 2—4 óra hosszat tartó keverése után a reakcióelegyhez R1R2NH általános képletű amint adunk. Az oldatot 10 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, a molekulaszűrőt leszűrjük és idoroformmal jól kimossuk. A kloroformos mosóoldatot és szűrletet egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt nyers terméket szokásos eljárásokkal tisztíthatjuk. Egy savaddíciós só előállítható például úgy, hogy a nyers terméket minimális mennyiségű megfelelő oldószerben, például kloroformban oldjuk, és az oldatot egy megfelelő sav erre alkalmas oldószeres oldatával, például éteres hidrogén-klorid-oldattal, kezeljük. A kapott savaddíciós sót leszűrjük, és adott esetben, megfelelő oldószerből, például izopropanol-metanolelegyből átkristályosítjuk. A IV általános képletű szabad sav szokásos eljárásokkal, például a megfelelő 4-amino-6,7-di(rövidszénláncú alkoxi)-2-klór-kinazolin és megfelelően helyettesített piperidin reakciójával, az előbbi (a) szintézisúthoz hasonló módon állítható elő. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő aktivitását az Öntudatán levő természetesen magas vérnyomással rendelkező patkányok és öntudatán levő renális magas vérnyomással rendelkező kutyák vérnyomásának csökkenése mutatja, ha orálisan 5 mg/kg dózisban adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek általában, a kívánt adagolási módnak, és a szokásos gyógyászati gyakorlatnak megfelelően, gyógyászati vivőanyagokkal kombinálva adagolhatók. Például, a találmány szerinti vegyületek orálisan vivőanyagot, mint keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy kapszulában, adott esetben vivőanyaggal keverve, vagy ízesítő és színezőanyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában adagolhatók. A találmány szerinti vegyületek injekciók formájában parenterálisan, például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután adagolhatók. Parenterális adagolásra a legjobb felhasználási forma a steril vizes oldat, mely az izotóniás oldat készítéséhez szükséges más oldott anyagot, például elegendő sót vagy glükózt tartalmaz. A találmány továbbá gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, mely az I általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatiig elfogadható savaddí-7 ciós sóját gyógyászatiig elfogadható hígító- vagy vivőanyagokkal kombinálva tartalmazza. A találmány szerinti vegyületek embernek magas vérnyomás kezelésére orálisan vagy parenterálisan dózisegység formájában adagolható. A vegyületek orálisan, felnőtt paciensnek (70 kg) közel 0,5—50 mg/nap dózisszinten, egyszeri dózisban vagy 3 osztott dózisban adagolhatók. Az intravénás dózisszint a napi orális dózisnak mintegy ötöd-tized része. így, felnőtt paciensnek az egyedi orális dózis tabletta vagy kapszula formájában közel 0,25—25 mg aktív vegyület. A kezelt paciens súlyától, állapotától és a különleges adagolási módtól függően bizonyos változatokat szükséges betartani, melyek a szakemberek előtt jól ismertek. A jelen találmány továbbá lehetőséget ad magas vérnyomásban szenvedő ember vagy állat kezelésére oly módon, hogy az I általános képletű vegyületeket, ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit vágj7 ezeket tartalmazó előzőekben leírt gyógjTászati készítményeket vérnyomáscsökkentésre hatásos mennyiségben adagoljuk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek, ezek gyógj’ászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy az előzőekben megadott gyógyászati készítmények magas vérnyomással rendelkező ember vagy állat kezelésére szintén használhatók. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. 8 I. Példa 4-Amino-6,7-dimetoxi-2-4- [N-(n-butil)-karbamoil]piperidino-kinazolin-hidroklorid előállítása (1. reakcióvázlat) 1,2 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint, 1,01 g 4-[N-(n-butil)-karbamoil]-piperidint és 2,52 g trietilamint 105 ml n-butanolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot kloroform és víz elegyével kirázzuk. A szilárd terméket szűrve és etanolból kétszer átkristályosítva 0,57 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-4- [X(n-butil)-karbamoil]-piperidino-kinazolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont : 263—264 °C, Elemzési eredmény C^H^NgOj-HCl képletre számított: C=56,7%; H=7,l%; N=16,5%; mért: C=56,8%; H = 7,4%; N=16,5%. 2—18. Példák Az 1. táblázatban felsorolt VII általános képletnek megfelelő kinazolinokat az 1. példa eljárásához hasonló módon 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinbóI 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
