182562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-amino-2-piperidino-kinazolin-származékok előállítására
182 562 27,0 g 4-amino-2-/4-[2-(n-butil-oxi-karboniI)-etil]-piperidino/-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 250—252 °C. Elemzési eredmény: C22H32N404-HC1 képletre számított: C=58,3%; H = 7,3%; N=12,4%; mért: C=58,0%; H = 7,3%; N=12,5%. Ebből az n-butil-észterből 20 g-ot 50 ml metanolban és 50 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldatban visszafolyatás közben 4 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet bepároljuk és a vizes maradékot 2 N sósav-oldattal megsavanyítjuk és lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk, éterben elszuszpendáljuk és szűrjük. Az eljárással 17,9 g 4-amino-2-[4-(2-karboxi-etil)piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk. Egy mintát vízből, majd dimetil-formamidból átkristályosítunk. Olvadáspont : 238—241 °C. Elemzési eredmény: C18H24N404-HC1 képletre számított: C=54,5%; H=6,4%; N=14,l%; mért: C=54,2%; H=6,3%; N=14,3%. 27 R) Előállítás Etil-2-(l-acetil-piperidin-4-il-oxi)-fenil-acetát A) 100 ml dimetil-formamid és 27,5 g N-acetil-4- hidroxi-piperidin-oldatát keverés közben lassan 25 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos diszperzió), 150 ml dimetil-formamid és 10 ml dimetoxi-etán szuszpenziójához adagoljuk. A szuszpenziót 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután jeges-vizes hűtés közben lassan, 250 ml dimetilformamidban oldott 45 g 2-bróm-fenil-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd izopropanolt-adunk hozzá és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, 2 N sósav-oldattal 1 pH-ra megsavanyítjuk és 4X300 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített klorofomios extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 450 ml abszolút etanolban 9 ml tömény kénsavval visszafolyatás közben 8 óra hosszat melegítjük. A lehűtött oldatot ezután óvatosan vizes nátrium-karbonátoldattal lesemlegesítjük és a szerves fázist vákuumban betöményítjük. A vizes maradékot nátrium-karbonátoldattal 10 pH-ra beállítjuk és kétszer kloroformmal 'extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztillálva 37,2 g etil-2-(l-acetilpiperidin-4-il-oxi)-fenil-acetátot kapunk. Forráspont: 190—194 °C/0,18 torr. Elemzési eredmény : CyH^NC^ képletre számított: C=66,9%; H=7,6%; N=4,6%; mért: 0=66,4%; H=7,8%; N=4,5%. 2-(Piperidin-4-il-oxi)-fenil-ecetsav-hidroklorid B) 10,0 g etil-2-(l-acetil-piperidin-4-il-oxi)-fenil-acetátot 50 ml metanolban és 30 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldatban 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A metanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk és a vizes maradékot sósavoldattal 2 pH-ra megsavanyítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluollal kezeljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml izopropanolban elkeverjük, szűrjük és a szilárd anyagot izopropanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután acetonnal elkeverjük, a fehér szilárd anyagot szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk, így 5,05 g 2-(piperidin- 4-il-oxi)-fenil-ecetsav-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont : 180—182 °C. Elemzési eredmény C13H17N03HC1 képletre számított: C = 57,5% ; H=6,7%; N=5,2%; mért: 0 = 57,4%; H=6,8%; N = 5,5%. 4-Amino-2- [4- ( 1-karboxi- 1-f enil-metoxi)-piperidino ]-6,7-dimetoxi-kinazolin C) 4,8 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint, 4,9 g 2-(piperidin-4-il-oxi)-fenil-ecetsav-hidrokloridot és 5 ml trietil-amint 100 ml n-butanolban visszafolyatás közben 20 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A termékből 0,7 g mintát ecetsavból átkristályosítunk és a kapott szilárd anyagot éterrel mossuk. Az eljárással 0,56 g 4-amino-2-[4-(l-karboxi-l-fenil-metoxi)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin-acetátot kapunk. Olvadáspont: 271—274 °C. Elemzési eredmény C23H26N406-CH3C02H képletre számított: C=60,2%; H=6,l%; N=ll,2%; mért: C=60,0%; H = 6,0%; N=ll,3%. A maradék terméket forró izopropanolban elszuszpendáljuk, szűrjük, majd a szilárd anyagot izopropanollal és éterrel mossuk. Az eljárással 6,46 g 4-amino-2- [4-( 1-karboxi- 1-f enil-metoxi )-piperidino ]-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk. S) Előállítás Mono-N-(metánszulfonil)-etilén-diamin 16,8 g metánszulfonil-klorid és 25 ml szárított kloroform elegyét keverés közben, 0 °C hőmérsékleten, 15 g mono-N-acetil-etilén-diamin, 15 ml trietil-amin és 25 ml szárított kloroform oldatához csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 60 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 3x50 ml vízzel extraháljuk, az egyesített vizes frakciókat kloroformmal kirázzuk és elválasztjuk. A vizes frakciókat vákuumban betöményítjük és a maradékot 100 ml metanol és 50 ml tömény sósav elegyében 12 óra hosszat vissza-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60 15
