182562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-amino-2-piperidino-kinazolin-származékok előállítására
182 562 M) Előállítás N-Etil-2-(piperidin-4-il-oxi)-acetamid A 2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-ecetsav-hidrokloridot az L) előállítás A) 'részének eljárásához hasonló módon állítjuk elő, melyet metanolban tömény sósav jelenlétében visszafolyatás közben melegítve metilészterré alakítunk. Egy bombában 10 g metil-2-( 1-benzil-piperidin-4-il-oxi)-acetátot és 50 ml etil-amint 3A molekulaszűrővel 120 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat melegítünk. Az oldatot azután vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így olajos anyagként 7,7 g N-etil-2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-acetamidot kapunk. Ebből a termékből 7,0 g-ot 150 ml etanolban 5%-os palládium-csontszén (Engelhardt-féle speciális debenzilező katalizátor) jelenlétében 50 °C hőmérsékleten és 3,5 atm nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot toluolban oldjuk és vákuumban bepároljuk, így olajos anyagként 4,8 g N-etil-2-(piperidin-4-il-oxi)-acetamidot kapunk. Egy mintát éterben, éteres hidrogén-klorid-oldattal történő kezeléssel hidrokloridsóvá alakítunk, melyet metanol és éter elegyéből, majd izopropanolból átkristályosítunk. Olvadáspont : 172—173 °C. Elemzési eredmény C9H1gN202,HCl képletre számított: 0=48,5%; H=8,6%; N=12,6%; mért: C=48,8%; H = 8,8%; N = 12,4%. 25 N) Előállítás 3-[N-(n-Butil)-karbamoil]-piperidin 7,0 g N-(n-butil)-nikotinamidot 100 ml ecetsavban platina-oxid katalizátorral 50 °C hőmérsékleten és 3,5 atm nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot toluollal elkeverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, 3X50 ml nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. Az eljárással olajos anyagként 3,8 g 3-[N-(n-butil)-karbamoil]-piperidint kapunk. A termékből egy mintát kloroformban oldunk és oxálsav éteres oldatával kezelve a terméket oxalátsóvá alakítjuk. A félig szilárd anyagot éterrel és etilacetáttal eldörzsöljük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. • Olvadáspont : 145—146 °C. Elemzési eredmény ■ C2H204 képletre számított: 0=52,5% ; H = 8,l%; N=10,2%; mért: 0=52,9%; H=8,4%; N=10,0%. O) Előállítás 4- [N-(2,4-Dimetoxi-benzil)-karbamoil]-piperidin Az l-benziloxikarbonil-4- [N-(2,4-dimetoxi-benzil)karbamoilj-piperidint a C) előállítás eljárásához hasonló módon l-benziloxikarbonil-piperidin-4-karbonsav-kloridból és 2,4-dimetoxi-benzil-aminból kiindulva állítjuk elő. A terméket NMR spektrummal azonosítjuk. A termékből 7,6 g-ot 150 ml etanolban 5%-os palládium-csontszénnel, 50 °C hőmérsékleten, 3,5 atm nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrve és a szűrletet bepárolva szilárd anyagként 5,0 g 4-[N(2,4-dimetoxi-benzil)-karbamoil]-piperidint kapunk. Egy mintát kloroformban éteres hidrogén-kloridoldattal kezelve hidrokloridsóvá alakítunk és izopropanolból átkristályosítunk. Olvadáspont : 222—224 °C. Elemzési eredmény C15H22N203• HC1 képletre számított: 0=57,2%; H = 7,4%; N = 8,9% ; mért: 0=57,4%; H=7,5%; N=8,9%. 26 P) Előállítás 4-Amino-2-(4-karboximetil-piperidino)-6,7-dimetoxikinazolin-hidroklorid 17,3 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint, 12,0 g piperidin-4-ecetsav-hidrokloridot és 20 ml trietil-amint 500 ml n-butanolban visszafolyatás közben 20 óra hosszat melegítünk. Az elegyet ezután 0—4 °C hőmérsékletre hűtjük és a kívánt terméket szűrjük. A szilárd anyagot 100 ml acetonnal elkeverjük, szűrjük, 100 ml kloroformmal ismét elkeverjük, szűrjük és éterrel mossuk. Az eljárással 19,0 g 4-amino-2-(4-karboximetil-piperidino)-6,7-dimetoxi-kinazolinhidrokloridot kapunk. Egy mintát ecetsavból átkristályosítunk. Olvadáspont : 250—252 °C. Elemzési eredmény C17H22N4041HC1 képletre számított: 0=52,2%; H=6,l%; N=14,6%; irfért: C=53,l%; H=6,4%; N = 14,2%. Q) Előállítás 4-Amino-2- [4-(2-karboxi-etil)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid 24,9 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint és 20 g 3-(4-piperidinil)-propionsav-hidrokloridot 1000 ml butanolban visszafolyatás közben 20 óra hosszat keverünk. A forró szuszpenziót a nem oldódó anyagtól leszűrjük. A szűrletet jeges vízzel lehűtjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott szilárd anyagot és a kivált szilárd anyagot egyesítve és izopropanolból átkristályosítva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
