182562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-amino-2-piperidino-kinazolin-származékok előállítására
182 562 J) Előállítás 4-Amino-2-(4-karboxi-piperidino)-6,7-dimetoxi-kinazolin-monohidrát A vegyületet az 1. példa eljárásához hasonló módon, 4-amino-2-kIór-6,7-dimetoxi-kínazolinbóI és 4-karboxipiperidinhől kiindulva állítjuk elő. Olvadáspont : 295 °C. Elemzési eredmény CI6H2aN404*H20 képletre számított: C=54,8%; H = 6,4%; N = 16,0%; mért: C=54,9%; H=6,0%; N=16,l%. 23 K) Előállítás 4-(N-Etil-karbamoil-oxi)-piperidin 293,4 g l-benzil-4-piperidin-olt, 120 g etil-izocianátot és 1467 ml 1,2 diklór-etánt keveréssel.visszafolyatás közben, 7 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután további 10,9 g etil-izocianát hozzáadásával újabb 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűtés és szobahőmérsékleten 36 órai állás után, ha a reakció nem ment teljesen végbe, akkor újabb 33 g etil-izocianátot adunk a reakcióelegyhez, és 6 óra hosszat visszafolyatás közben továbbmelegítjük. Az elegyet lehűtjük, 2000 ml vízre öntjük és 1,5 óra hoszszat keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 2000 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2000 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 150 ml diklór-etánnal újból extraháljuk, a szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket forró hexánban elkeverjük, lehűtjük és szűrjük, így 354,4 g l-benzil-4-(N-etil-karbamoil-oxi)piperidint kapunk ; olvadáspont : 96—98 °C. Ebből a termékből 118 g-ot 826 ml technikai, metanollal denaturált alkoholban 3,5 atm nyomáson, 50 °C hőmérsékleten, 15 g 5%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében, hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A katalizátort azután leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 450 ml hexán és 112 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Az eljárással 208,1 g 4-(N-etiI-karbamoil-oxi)-piperidint kapunk; olvadáspont: 85— 87 °C. A terméket a 12. példa eljárásában közvetlenül felhasználjuk. 'L) Előállítás A) 2-(l-Benzil-piperidin-4-il-oxi)-ecetsav-hidroklorid 50 ml dimetil-formamidban oldott 10 g l-benzil-4- hidroxi-piperidint keverés közben, 20 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 5 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) és 50 ml szárított dimetil-formamid szuszpenziójához adunk. A szuszpenziót 4 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml dimetil-formamidban oldott 4,95 g 2-klórecetsavat adagolunk az elegyhez lassan, két egyenlő részletben, 2 órás időközönként. A kapott sűrű szuszpenziót 24 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 75 ml izopropanolt adunk hozzá, a szuszpenziót 2 N sósavval 6 pH-ra megsavanyítjuk és vákuumban betöményítjük. A vizes maradékot nátrium-hidroxidoldattal 10 pH-ra beállítjuk és 3X100 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2 N sósavval 3 pH-ra megsavanyítjuk és 3X100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat elválasztjuk, a vizes fázist fele térfogatra betöményítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 3 g 2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-ecetsav-hidrokloridot kapunk, melyet NMR-spektrummal azonosítunk. 24 B) N-(n-Butil)-2-(piperidin-4-il-oxi)-aeetamid-hidroklorid 7,0 g 2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-ecetsav-hidrokloridot és 5 ml tionil-kloridot 100 ml vízmentes kloroformban 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a kapott savkloridot 50 ml kloroformban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten, keverés közben, 50 ml kloroformban oldott 5 ml n-butil-aminhoz csepegtetjük. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük és ezután egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kloroformos oldatot 3x50 ml vízzel, 3x50 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldattal és 3 X 50 ml 2 N sósavoldattal mossuk. A vizes savas oldatot 12 pH-ra meglúgosítjuk és 3X100 ml kloroformmal extraháljuk. A klorof ormos extraktumot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék éteres oldatát éteres hidrogénklorid-oldattal kezeljük, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az eljárással 3,5 g N-(n-butil)-2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-acetamid-hidrokloridot kapunk. A terméket NMR-spektrummal azonosítjuk. 3 g terméket 100 ml etanolban 5%-os palládiumcsontszén katalizátorral (Engelhardt-féle speciális debenzilező katalizátor) 3,5 atm nyomáson és 50 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és a fehér szilárd anyagot szűrjük. Az eljárással 1,7 g N-(n-butil)-2-(piperidin- 4-íl-oxi)-acetamid-hidrokloridot kapunk. Egy mintát izopropanol és dietil-éter elegyéből, majd etil-acetátból átkristályosítunk. Olvadáspont: 145—146 °C. Elemzési eredmény CuH22N202- HC1 képletre számított: C=52,7% ; H = 9,3%; N=ll,2%; mért: C=52,3%; H = 9,2%; N=10,9%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
