182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
182559 14 bekoncentráljuk, és így a kívánt termékből 10,6 g-ot kapunk. NMR (8, CDClg) : 3,33 (3H)s, 2,30 (6H)s és 2,06 (3H)s. 5. példa. 2'-Acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A O-acetiloxim 30 ml etilacetátban oldott 330 mg 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A oximhoz keverés közben 64,2 [j.1 ecetsavanhidridet adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. További 15,8 ptl ecetsavanhidrid és 23,4 pl trietilamin hozzáadása után még 4 órán át folytatjuk a reakciókeverék kevertetését. A reakciókeveréket ezután hozzáadjuk vízhez, és a pH-t körülbelül 9,0-re állítjuk be. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bekoncentráljuk, és így 300 mg kívánt terméket kapunk. NMR (8, CDClg): 3,38 (3H)s, 2,25 (6H)s, 2,20 (3H)s, 2,05 (3H)s és 1,56 (3H)s. Hasonló módon a 2’-propionil-4"-dezoxi-4"-oxoeritromícin A oxim és 4"-dezoxi-4"-ozo-eritromicin A oxim szubsztitúciójával nyert 2'-acetil-4"-dezoxi-4"oxo-eritromicin A oxim a fenti eljárás szerint átalakítható a megfelelő O-acetil-származékká. 6. példa 2"-Acetil-4"-dexoxi-4"-amino-eritromicin A 14,0 g 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A O-acetiloxim és izopropanollal mosott Raney-nikkel 400 ml izopropanolban levő keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át rázatjuk hidrogén atmoszférában, és a kezdeti nyomás 70 kg/cm2. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bekoncentráljuk, és egy fehér habot kapunk. A maradékot újból feloldjuk 400 ml izopropanolban, és hozzáadunk tiszta izopropanollal mosott Raney-nikkelt. A hidrogénezést még egy éjszakán át folytatjuk szobahőmérsékleten 70 kg/cm2 kezdeti hidrogén-nyomással. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra bekoncentráljuk, és így 8,1 g kívánt terméket kapunk. 7. példa 4' '-Dezoxi-4' '-amino-eritromicin A 50 ml metanolban oldunk 2,17 g 2'-acetil-4"-dezoxi- 4"-amino-eritromicin A-t, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, és a visszamaradó habot 50 ml kloroform és 50 ml víz keverékével kezeljük. A vizes fázis pH-ját 9,5-re állítjuk be, és a szerves fázist elkülönítjük. A kloroformos fázist tiszta vízzel kezeljük, a pH-t 4,0-re állítjuk be. A savas kémhatású vizes fázis (mely a terméket tartalmazza) pH-ját bázis hozzáadásával fokozatosan 5,0-re, 6,0-ra, 7,0-re, 13 8,0-ra és 9,0-re állítjuk be, és ezeket minden pH-értéknél tiszta kloroformmal extraháljuk. A pH 6,0-nál és 7,0-nél nyert extraktumok tartalmazzák a termék nagyobb részét, ezeket egyesítjük, és tiszta vízzel kezeljük pH=4,0-nél. A vizes fázist pH 5,0-re, 6,0-ra és 7,0-re állítjuk be és mindegyiket tiszta kloroformmal extraháljuk. A pH 6,0-nál nyert kloroformos extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, bekoncentráljuk, és így 249 mg terméket kapunk, mely epimerek keveréke. NMR (8, CDClg): 3,30 (lH)s, 3,26 (2H)s, 2,30 (6H)s és 1,46 (3H)s. Hasonló módon a 4"-dezoxi-4"-amino-eritromiein A-t előállíthatjuk a 2'-propionil-4"-dezoxi-4"-aminoeritromicin A metanolos szolvolízisével. 8. példa 4"-Dezoxi-4"-amino-eritromicin A 30 ml metanolban oldunk 3,0 g 4"-dezoxi-4"-oxoeritromicin A-t, kevertetjük, nitrogénatomszféra alatt tartjuk, és hozzáadunk 3,16 g száraz ammóniumacetátot. 5 perc múlva 188 mg nátriumeianobórhidridet 5 ml metanollal belemosunk a reakciókeverékbe, és ezt szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A nyert világossárga oldatot 300 ml vízbe öntjük, és beállítjuk a pH-t 6-ra. A vizes fázist extraháljuk pH 6-nál, 7,5-nél, 8-nál, 9-nél és 10-nél úgy, hogy minden extrakcióhoz 125 ml dietilétert használunk. A pH 8, 9, és 10-nél nyert extraktumokat egyesítjük, és 125 ml friss vízzel mossuk. Az elkülönített vizes fázist egyszer 100 ml éterrel extraháljuk pH 7-nél, egyszer 100 ml etilacetáttal pH 7-nél, egyszer 100 ml éterrel pH 7,5-nél, egyszer 100 ml etilacetáttal pH 7,5-nél és egyszer 100 ml etilacetáttal pH 8, 9 és 10- nél. A pH 9 és 10-nél nyert etilacetátos extraktumokat egyesítjük, telített só-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószernek vákuumban történő eltávolítása után 30 mg, epimerek keverékéből álló kívánt terméket kapunk, mely csontszínű hab. 9. példa 4"-Dezoxi-4"-amino-eritromicin A (epimer) A 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin A epimerjeinek keverékéből 10,0 g-ot feloldunk 130 ml metanolban, és ezt az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában kevertetjük 72 órán át. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot keverés közben 150 ml víz és 200 ml kloroform keverékében feloldjuk. A vizes fázist leválasztjuk, és 150 ml friss vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját 5-re állít j nk be, és a kloroformos fázist elkülönítjük. Ezután a vizes fázis pH-ját fokozatosan 5,5, 6,7, 8 és 9-re állítjuk be úgy, hogy minden pH-értéknél 100 ml friss kloroformmal extrahálást végzünk. A pH 6, 7 és 8-nál nyert kloroformos extraktumokat egyesítjük, ezután vízzel, majd egy telített sóoldattal kezeljük, és nát5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
