182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
15 182559 16 riumszulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után 2,9 g 4"-dezoxi- 4"-amino-eritromicin A epimerjeinek keverékét kapjuk. Ennek a keveréknek 1,9 g-ját dietilérrel trituráljuk, és evvel az oldhatatlan habnak egy része kikristályosodik. Az így nyert szilárd rész szűrése és szárítása után a 4"-dezoxi-4"-amino-eritromicm A egyik epimerjének 67 mg-ját kapjuk, ennek olvadáspontja 140—147 °C. 10. példa ll,2'-diacetil-4''-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál 10 g 2’-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-t 250 ml piridinben oldunk, 40 ml ecetsavanhidriddel kezeljük, és a nyert reakciókeveréket szobahőmérsékleten 10 napig állni hagyjuk. Az oldószer zömét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradt koncentrátumhoz 150 ml víz és 100 ml kloroform keverékét adjuk hozzá. A vizes rész pH-ját 9,0-re állítjuk be (megnöveljük), és a kloroformos fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra bekoneentráljuk. NME, (8, CDCI3) : 3,33 (3H)s, 2,26 (6H)s, 2,10 (3H)s, 2,03 (3H)s és 1,55 (3H)s. 11. példa ll-Acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál A ll,2'-diacetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9- -hemiketál 3,0 g-ját 50 ml metanolban oldjuk, és nitrogén-atmoszférában, egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után visszamarad a kívánt termék (3,0) mint sárga hab. NME (8, CDClj) : 3,35 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,13 (3H) és 1,55 (3H)s. Hasonló módon, a 11. példa szerinti vegyületek átalakíthatok a 12. példa szerinti eljárással ll-acetil-4"dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál és 11-propioniI-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketállá. 12. példa ll-Acetil-4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin A-6,9-hemiketál 4,4 g ll-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9- hemiketált és 4,38 g ammóniumacetátot 75 ml metanolban oldunk, kevertetjük, és hozzáadunk 305 mg 85%-os nátriumcianobórhidridet. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, ezután a reakciókeveréket 300 ml vízben öntjük, és ehhez 250 ml kloroformot adunk. A vizes fázis pH-ját 9,8-re állítjuk be, és a kloroformos fázist elkülönítjük. A vizes fázist újból extraháljuk kloroformmal, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és fehér habbá bekoncentráljuk. A visszamaradó habot kevertetés közben 125 ml víz és 125 ml tiszta kloroform keverékében feloldjuk, és a pH-t 4,9-re beállítjuk. A kloroformos fázist elválasztás után kiöntjiik, a vizes fázis pH-ját 5, 6, 7 és 8-ra állítjuk be, és minden pH- értéknél tiszta kloroformmal extrahálást végzünk. A pH 6 és 7-nél nyert extraktumokat egyesítjük, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 1,72 g kívánt termék marad vissza fehér, hab alakjában. A terméket egy minimális mennyiségű dietiléterben feloldjuk, és ezt követően hexánnal kezeljük, míg az oldat megzavarosodik. A nyert kristályos termék szűrés és szárítás után 1,33 g súlyú és olvadáspontja 204,5—206,5 °C. NME (8, CDClg): 3,31 (2H)s, 3,28 (lH)s, 2,31 (6H)s, 2,11 (3H)s és 1,5 (3H)s. 13. példa 2'-Acetil-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter 13,2 g eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert (3 417 077 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 150 ml benzolban oldjuk, 1,8 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Az oldatot 200 ml vízbe öntjük, és a vizes fázist meglúgosítjuk úgy, hogy a pH 9,0 legyen. A benzolos fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban történő bekoncentrálás után 15,3 g fehér habot kapunk. 50 ml dietiléterrel történő triturálás után a hab kristályos állapotú lesz. 12,6 g tiszta terméket nyerünk szűrés és szárítás után, mely termék olvadáspontja 224,5—228,5 °C. NME (8, CDCI3) : 3,36 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,06 (3H)s és 1,61 (3H)s. Hasonló módon, ha ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű propionsavanhidridet alkalmazunk a 16. példa szerinti eljárásnál, akkor a 2'-propionileritromicin A 6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészterét kapjuk. 14. példa 2'-Acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonátészter 6,19 g N-klórszukcinimidet 150 ml toluol ban és —5 °C-ra lehűtött 50 ml benzolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 4,46 ml dimetilszulfidot. 20 percig tartó kevertetés után a kapott szuszpenziót —25 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk a következő oldatot: 80 ml toluolban részletenként feloldott 12,4 g 2'-acetileritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonátészter. A reakció hőmérsékletét, amely az előbbi oldat hozzáadása alatt —19 °C és —25 °C között van, két órán át —25 °C-on tartjuk. Ennek a periódusnak a végén a reakcióelegyhez egyszerre 6,79 ml trietilamint adunk. A hűtő-fürdőt eltávolítjuk, és a hőmérsékletet —10 °C-ra hagyjuk emelkedni. A reakciókeveréket ezután beleöntjük a vízbe, és a vizes fázis pH-ját 8,4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
