182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
11 182559 12 ziink, melyeknél az egerek kisebb hígításé inokuláló szert kapnak, hogy a kísérleti szervezet virulenciájának lehetséges változatait ellenőrizni lehessen. A kísérleti vegyületet az inokuláció után félórával alkalmazzuk, és 4, 24, majd 48 óra múlva ismételten beadagoljuk a vegyületet. Az életben maradt egereket az utolsó kezelés után 4 napig megtartjuk, és az életben maradottak számát feljegyezzük. In vivo alkalmazás esetén az új vegyületeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, például szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában, és az adagolás testsúlykilogrammonként és naponként körülbelül 1-től 200 mg-ig terjedhet. A kedvező adag naponként 5—100 mg/testsúlykilogramm és a legkedvezőbb 5—50 mg/kg. Alkalmas vivőanyag a parenterális injekciónál vagy vizes oldatok esetén például víz, izotóniás só-oldat, izotóniás dextróz-oldat, Ringer-oldat, vagy nem vizes oldatok, mint például a növényi eredetű zsíros olajok (gyapotmag-, földimogyoró-, kukorica-, szerszámolaj), dimetilszulfoxid és más nem vizes vivőanyagok, amelyeknek nem szabad megakadályozni a terápiái hatásosságát a hatóanyagnak, és amelyek a felhasznált mennyiségben vagy arányban nem toxikusak (glicerin, propilén-glikol, szorbit). Előnyösen alkalmazhatók továbbá olyan vegyületek, amelyekkel közvetlenül beadagolás előtt oldatok készíthetők. Ezekhez a vegyületekhez tartoznak a hígítószerek, például propilénglikol, dietilkarbonát, glicerin, szorbitol stb., továbbá pufferek, hialuronidáz, helyi érzéstelenítők és szervetlen sók, amelyek a kívánt farmakológiai tulajdonságokat adják. Ezek a vegyületek kombinálhatok különböző farmakológiailag elfogadható inert hordozókkal, így például szilárd oldószerekkel, vizes hordozókkal, nem-toxikus szerves oldószerekkel, kapszulák, tabletták, rombuszgyógyszerek, pirulák, száraz keverékek, szuszpenziók, oldatok, elixir, valamint parenterálisan alkalmazható oldatok vagy szuszpenziók alakjában. Általában a vegyületeket különböző adagokban használjuk úgy, hogy a koncentráció 0,5—90% a teljes keverék súlyára vonatkoztatva. A következő példák csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak, és nem korlátozzák a találmány terjedelmét, mert a találmány keretein belül nagyon sok változat lehetséges. 1. példa .2'-Aeetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A 3 ml metilénklorid és 0,328 ml körülbelül —65°C-ra lehűtött dimetilszulfoxid keverékéhez, amelyet nitrogénatmoszféra alatt tartunk, 0,625 ml trifluorecetsavanhidridet adunk. Körülbelül egy perc múlva kialakuló fehér szuszpenzió jelzi a trifluorecetsav anhidriddimetilszulfoxid komplex jelenlétét. A kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk egy oldatot, mely 7 ml metilénkloridban oldott 1,0 g 2'-acetil-eritromicin A etilacetát melyet etilacetátból átkristályosított 2 -acetil-eritromicin A-ból nyertünk, és a hőmérséklet körülbelül —65 °C értéken tartjuk. Ezt a keveréket kevertetjük 15 percig körülbelül —60 °C-on, és azután lehűtjük —70 °C-ra. Ezután 1,61 ml trietilamint hozzáadunk gyorsan a reakciókeverékhez, és a hűtőfürdőt megszüntetjük. 15 perc kevertetés után az oldatot 10 ml vízhez hozzáadjuk, és a vizes fázis pH-ját 10-re állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, 3-szor 10 ml vízzel és egyszer 10 ml sóoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után 929 mg tiszta terméket nyerünk. Metilénklorid-hexánból történő átkristályosítás után 320 mg tisztított terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 105—108 °C. XMR (8, CDCI3) : 3,28 (3H)s, 2,21 (6H)s és 2,03 (3H)s. Hasonló módon, ha 2'-propionil-eritromicin A etilacetátból indulunk ki, a fenti eljárás szerint 2'-propionil-4"-dezoxi-4''-oxo-eritromicin A-t. kapunk. 2. példa 4"-Dezoxi-4"-oxo-eritromicin A 4,0 g 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-t 75 ml metanolban feloldunk, és 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó fehér habot metilénklorid-hexán keverékéből átkristályosítjuk, a nyert termék 3,44 g és az olvadáspontja 170,5—172,5 °C. NMR (8, CDClg) : 3,36 (3H)s és 2,33 (6H)s. 3. példa. 2'-Acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A 100 ml etilacetátban oldunk 13,7 g 4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-t, kevertetés kpzben hozzáadunk 2,3 ml ecetsavanhidridet, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten két órán át kevertetjük. Az oldatot hozzáadjuk 100 ml vízhez, és a vizes pH-ját 9,5-re állítjuk 6 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, bekoncentráljuk, s így 14,5 g fehér habot nyerünk, m'ely metilénklorid-hexán keverékből történő átkristályosítás után ugyanaz az anyag, mint az 1. példa szerinti termék. 4. példa. 2'-Acetil-4"-dezoxi-4''-oxo-eritromicin A-oxim 10,8 g 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-t, 1,94 g hidroxilamin hidrokloridot és 11,0 g báriumkarbonátot hozzáadunk 500 ml metanolhoz, és a kapott szuszpenziót 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bekoncentráljuk. A visszamaradó habot etilacetátban feloldjuk, és ezt vízzel mossuk úgy, hogy a pH 9,5 legyen. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
