182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
7 182559 8 képletű vegyületek keverékének aceton—víz elegyből való átkristályosítása a (IV) általános képletű vegyület aminjában egy hemiketál szerkezet kialakulásához vezet, ami a (III) általános képletű vegyületnek mint egyedüli terméknek izolálását eredményezi. A (IV) általános képletű vegyület aminjainak előállítását célzó eljárások közül az első ugyanaz, mint az előzőekben leírtunk ; az (I) általános képletű keton ammóniumalkanoáttal történő kondenzációja után az in situ keletkezett imint Na-cianobórhidriddel redukáljuk. A (IVa) általános képlet szerinti vegyületek, amelyeknél R1, R3 és R4 ugyanaz, mint az előzőekben, előállíthatók tehát a fentiekben leírt imin katalitikus redukciójával, hidrogén és egy alkalmas hidrogénező katalizátor alkalmazásával. Kísérleteink szerint a megfelelő ketont (I) egy rövidszénláncú alkanolban, mint például metanolban vagy izopropanolban, egy rövid szénláncú alkánkarbonsav, mint például ecetsav, ammóniumsójával kezeljük, a hidrogénező katalizátort és a reakciókeveréket addig rázatjuk hidrogénatmossférában, míg a reakció lényegében teljesen végbemegy Bár 1 mól ketonhoz 1 mól ammóniumalkanoát szükséges, előnyös módon ez utóbbit feleslegben (10-szeres) alkalmazzuk azért, hogy az imin kialakulása gyors és teljes mértékű legyen. Az alkanoát ilyen nagy feleslegben való alkalmazása — úgy tűnik — a termék minőségére kissé káros hatással van. A hidrogénező katalizátor igen sok katalizátor közül választható ki, de a Raney-nikkel és az 5—10%-os palládium—szén a legelőnyösebb. Ezeknek különböző mennyiségeit alkalmazhatjuk attól függően, hogy a reakció teljes végbemenetele milyen gyorsan történik. A hatásosan alkalmazott mennyiség az (I) általános képletű vegyület súlyának 10—200%-a lehet. A hidrogénezési tartályban levő hidrogéngáz nyomása is hatással van a reakció sebességére. Ezért, hogy a reakcióidő megfelelő legyen, előnyös, ha a kezdeti gáznyomás 3,5 kg/cm2. Előnyös továbbá, ha a redukció kivitelezése szobahőmérsékleten történik. A reakcióidő számos faktortól függ, ezek közé tartozik : hőmérséklet, nyomás, reagensek koncentrációja és jellemző reakciókészsége. Az előzőek szerint előnyösnek mondott körülmények között a reakció 12— 14 óra alatt .megy teljesen végbe. A terméket szűréssel választjuk el a kimerült katalizátortól, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot ezt követően vízzel kezeljük, és a nem lúgos anyagoktól a bázikus terméket a vizes fázisból különböző pH-értékeknél elkülönítjük, mint ahogyan azt az előzőekben már leírtuk. Mint az előzőekben már jeleztük, ha a rövidszénláncú alkanol oldószer metanol, akkor a 2'-helyen levő alkanoil-csoportok szolvolízise már számottevő. Azért, hogy elkerüljük ezeknek a csoportoknak az eltávolítását, reakció-oldószerként előnyösen izopropanolt használunk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű ( Y == 0) ketonokat először egy oximmá vagy az oxim 6 származékává (azaz Y = N—OH és N—0—C—CH3) alakítjuk át, majd pedig az oximot vagy annak származékát a találmány szerint redukáljuk. Az (I) általános képletű (Y = 0) keton oximjának előállítása úgy történik, hogy az említett ketont hidroxilamin-hidrokloriddal és báriumkarbonáttal szobahőmérsékleten, metanolban vagy izopropanolban reagáltatjuk. Gyakorlatban előnyös a hidroxilamint feleslegben alkalmazni, mégpedig háromszor is feleslegben való alkalmazás esetén megfelelő a nyert intermedier mennyisége. Ha a reakció lefolyása szobahőmérsékleten történik, és a hidroxilamint feleslegben alkalmazzuk, akkor a kívánt oxim-származék előállítása 1—3 órás reakcióperiódusban történik. A báriumkarbonát moláris mennyiségének kétszeresét alkalmazzuk, mint ahogyan a hidroxilamin hidrokloridot is feleslegben alkalmaztuk. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakciókeveréket vízhez hozzáadjuk, meglúgosítjuk, hogy a pH 9,5 legyen, és extraháljuk egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint például etilacetáttal. Egy másik változat szerint a reakciókeveréket szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra bekoncentráljuk. Ezt követően a maradékot két részre oszt juk egy 9,0—9,5 pH-jú vizes és egy vízzel nem elegyedő oldószer segítségével. O II Az (I) általános képlet (Y == N—0—C—CH3) szerinti O-acetiloxim vegyületek előállítása a megfelelő oxim acetilezésével történik. Elméletileg 1 mól oximot reagáltatunk 1 mól ecetsavanhidriddel 1 mól piridin vagy trietilamin jelenlétében. De ha az anhidridet és a piridint feleslegben alkalmazzuk, előnyös módon 30—40%-os feleslegben, akkor a reakció biztosan teljesen végbemegy. A reakció lefolyását tekintve a legalkalmasabb, ha egy aprotikus oldószert, mint például benzolt vagy etilacetátot. használunk, szobahőmérsékleten egy éjszakán át vezetve a reakciót. Azért, hogy a reakció teljesen végbemenjen, ezután vizet adunk hozzá, a pH-t 9,0-re beállítjuk, és a terméket elválasztjuk az oldószerfázistól. Az előnyösen alkalmazható intermedierek a 4"dezoxi-4"-amino-eritromicin A-származékok előállításánál, a következők: 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A oxim, 2'-acetil-4''-dezoxi-4"oxo-eritromicin A O-acetiloxim, 4”-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A oxim és 4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A O-acetiloxim. A keton származékok (Y = N—OH vagy O II N—O—C—CH3) redukciója katalitikus hidrogénezéssel történik úgy, hogy az oximot vagy származékát egy rövidszénláncú alkanolban, például izopropanolban oldjuk, Raney-nikkel katalizátort használunk, és kevertetjük (rázatjuk) hidrogénatmoszférában egy éjszakán át szobahőmérsékleten (kezdeti gáznyomás 70 kg/cm2). Ezután a reakcióelegyből kiszűrjük a kimerült katalizátort, majd a szűrletből az oldószert el-0 II 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
