182553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás plrosztagrlandin-analógok előállítására
15 182553 16 Kiváltképpen előnyösek a találmány szerint előállított prosztaglandin-analó'gok közül a következők: 6- oxo-PGEj-metilészter, ó-oxo-löS-metil-PGEj-metilészter, 6-oxo-17»Sí-metil-PGE1-metilészter, 6-oxo-16- (3-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGEj-metilészter, 6-oxo-lSJíS-metil-PGEj-metüészter, 6-OXO-17S, 20-dimetil-PGE1 metilészter, 6-oxo-17S-metil-20-etil- PGEj-metilészter és 6-oxo-transz-2,3-didehidro-PGE1- metilészter. A találmány szerint előállított legelőnyösebb prosztaglandin analógok a 6-oxo-15-(3-butil-ciklopentil)- 16J17,18,19,20-pentanor-PGE1-metilészter, a 6-oxo-16- (4-propil-ciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEjmetilészter, a 6-oxo-15-(3-propil-ciklopentil)-16,17,18, 19,20-pentanor-PGE1-metilészter és a 6-oxo-l5-(3-propil-ciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEj. Az V és VI általános képletű vegyületek újak. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák közelebbről szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékeket C° ban, a kromatográfiás szétválasztásoknál az oldószerarányokat térfogatarányokban adtuk meg. 1. példa (13E)-(5RS, 6RS, 9a, 11a, 15S)-5-Bróm-6,9-epoxill,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-proszt-13-énsavmetilészter 3,4 g (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-proszta-5,13-diénsav-metilésztert 30 ml metílénklorid és 6 ml N,N-dimetilformamid keverékében feloldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában —20 — —10°-on 50 ml metilénkloridban szuszpendált 1,35 g N-bróm-szukcinimidhez csepegtetjük, és az elegyet 30 percig a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát (4:1) keverékét használva. így 3,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők: Vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer: benzol-et il-acetát 2:1) Rf = 0,65 és 0,69, IR spektrum (folyékony film): v = 1745, 1440. 1030, 980 cm-1, MMR-spektrum (CDCl3-oldat) : 8 = 5,72—5,30 (2H, m), 4,80—4,46 (3H, m), 4,32—2,32 (11H, m), 1,00— 0,75 (3H, m). Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: a) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,16S)-5-bróm-6,9- epoxi-ll,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16-metilproszt-13-énsav-metilésztert az (5Z,13E)-(9a,lla,15S, 16S)-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16- metil-proszta-5,13-diénsav-metilészterből. A termék fizikai jellemzői a következők : Vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer: benzol-etil-10 acetát-metanol, 19:38:l):Rf = 0,45 és 0,54, IR spektrum (folyékony film): v = 1710, 1440, 1020, 980 cm-1, MMR spektrum (CDCl3-oldat) : 8 = 8,70 (1H, széles s), 5,70—5,25 (2H, m), 4,80—4,45 (3H, m), 4,23— 3,25 (8H, m), 1,02—0,75 (6H, m). b) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,17S)-5-bróm-6,9- epoxi-11,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-17-metilproszt-13-énsav-metilésztert (5Z,13E)-(9a,lla,15S, 17S)-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-17- metil-proszta-5,13-diénsav-metilészterből. A termék fizikai jellemzői a következők: Vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer: ciklohexán-etilacetát 4:1) :Rf = 0,31, IR-spektrum (folyékony film): v = 2945, 2870, 1735, 1434 cm“1, MMR-spektrum (CDCl3-oldat) : 8 = 5,75—5,28 (2H, m), 4,75—4,54 (2H, m), 3,67 (3H, s), 1,0—0,77 (6H, m). 2. példa (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,l5S)-5-Jód-6,9-expoxi-ll,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-15-(3-propíl-ciklopentil)-16.17.18.19.20- pentanorproszt-13-énsav-metilészter 980 mg (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-hidroxi-ll,15-bisz (tetrahidropirán-2-iloxi)-15-(3-propil-ciklopentil)-16, 17.18.19.20- pentanorproszta-5,13-diénsav-metilésztert 5 ml metilénkloridban feloldunk, az oldathoz 15 ml vízben oldott 1,428 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és a keveréket jégfürdőben 0—5°-ra lehűtjük. A keverékhez ugyanezen a hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 20 ml metilénkloridban oldott 0,475 g jódot és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A reakciókeverékhez ezután vizes nátriumtioszulfát oldatot adunk, amíg a jód színe eltűnik. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát (1:1) keverékét használva. 974 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők : Vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer : ciklohexán-etilacetát, 2:l):Rf = 0,60, IR spektrum (folyékony film): v — 2950, 2875, 1742 cm'1, MMR spektrum (CDCl3-oldat) : 8 = 5,68—5,30 (2H, m), 4,78—4,48 (3H, m), 3,67 (3H, s), 0,98—0,76 (3H, m). Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő az alábbi vegyidet eket is: " a) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-jód-6,9-epoxill,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16-(3-klór-fenoxi) 17,18,19,20-tetranorproszt-13-énsav-metilésztert (5Z, 13E)-(9a,lla,15R)-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxí)-16-(3-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranorproszta-5,13-diénsa v-met ilészterből. A termék fizikai jellemzői a következők: Vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer: ciklohexán-etilacetát, 2:1): Rf = 0,57, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
