182531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás z-2-(acil-amino)-3-(monohtt)-propenoátok előállítására
21 182531 22 IV. táblázat A Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxanűdo)-2-buténkarbonsav (2. vegyidet) egyidejű beadásának hatása egereken1) a tienamicin vizeletből való elkülöní thetőségére Beadás módj 2. vegyület a2> Tienamicin Dózis [mg/kg] 2. vegyület Tienamicin Tienamicin százalékos visszanyerése a vizeletből — sc4> — 10 30 ±5 SC SC 0,1 10 35 se SC 0,3 10 40 SC SC 1 10 46 SC SC 10 10 60 SC SC 30 10 73 1), 2) és 4) jelentését lásd a III. táblázatnál 4. példa Egereken végzett további kísérletben a tienamicin szisztémikus antibakteriális hatását közel háromszorosára növeli a 2-izovaleramido-2-buténkarbonsav 30 egyidejű beadása, mint az az V. táblázatból kiderül. A 2-izovaleramido-2-buténkarbonsav egyidejű beadásának hatása a tienamicin szisztémikus hatékonyságára Staphylococcus aureus okozta fertőzések kezelésében ________________________________________________ 40 EDS0 [mg/kg] tienamicin önmagában 0,2 + 100 mg/kg 0,06 inhibitor 45 5 5. példa Az N-formimidoil-tienamicinnek a vizeletből való visszanyerhetőségére dipeptidáz inhibitorok által ki- 5° fejtett hatás tanulmányozásához hím kopót használunk. Kontrollkísérletben a kutyának intravénásán inhibitor nélkül 5 mg/kg dózisban N-formamidoil-tienamicint adunk be. Egy második kísérletben ugyanilyen dózisban N-formimidoil-tienamicint, de 55 ugyanakkor 3 önálló dózisban Z-2-izovaleramido-2- -buténkarbonsavat is beadunk, mindegyik dózisban 20 mg/kg-ot. Az első dózist közvetlenül az N-formimidoil-tienamicin beadása után, a másodikat 40 perc elteltével és a harmadikat 60 perc elteltével 60 adjuk be. Egy harmadik kísérletben az N-formimidoil-tienamicin beadását közvetlenül megelőzően egyszeri 2 mg/kg dózisban Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténkarbonsavat adagolunk. A kapott eredményeket a VI. táblázatban adjuk meg. 65 12 VI. táblázat N-formimidoil-tienamicin visszanyerhetősége vizeletből 3 órával azt követően, hogy kopónak intravénásán 5 mg/kg dózisban be lett adva Kísérleti vegyület Százalékos visszanyerhetőség N-formimidoil-tienamicin 7,8 +Z-2-izovaleramido- 2-butén -karbonsav 46 +Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténkarbonsav 53 Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében többek között úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű 2-oxo-karbonsavat vagy -karbonsavésztert - amelynek képletében R1 és R3 jelentése az I általános képletnél megadott — valamely IV általános képletű aminnal - amelynek képletében R2 jelentése az I általános képletnél megadott - reagáltatunk. A reagáltatást általában 1 súlyrész amidra vonatkoztatva 1-4 súlyrész savat használva egy közömbös oldószerben, például toluolban vagy metil-izovalerátban, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás és a képződő víz azeotróp desztilláció útján történő eltávolítása közben 3-48 órás, előnyösen 5—24 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A reagáltatás eredményeképpen kapott oldat lehűtésekor rendszerint kristályos formában kiválik a kapott termék, de elkülöníthető bázikus extrahálási eljárással is. A terméket szokásos módon átkristályosíthatjuk. A III általános képletű ketoészterek kondenzálásához katalizátorként kis mennyiségű p-toluol-szulfonsavat szükséges használni. A katalizátor használata hasznos lehet néhány ketosawal végzett kondenzáció esetén is.
