182531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás z-2-(acil-amino)-3-(monohtt)-propenoátok előállítására
23 182531 24 Az I általános képletű vegyületek közül az R1 helyén hidrogénatomot hordozók úgy is előállíthatok, hogy először egy VI általános képletű a-aminosav-terc-butilésztert — amelynek képletében R3 jelentése az I általános képletnél megadott - egy V általános képletű savkloriddal - amelynek képletében R2 jelentése az I általános képletnél megadott - reagáltatunk. A reagáltatást egy bázis, például trietil-amin jelenlétében oldószerben, például metilén-kloridban hajtjuk végre. Egy így kapott VII általános képletű vegyületet ezután terc-butil-hipoklorittal végzett kezelés útján oxidálunk, majd nátrium-metilátot adagolunk. Ekkor egy VIII általános képletű 2-metoxi-származékot és/vagy az utóbbi eliminációs termékét, azaz egy IX általános képletű a,0-telítetlen észtert kapunk. A VIII vagy IX általános képletű vegyület vagy ezek keveréke ezután vízmentes hidrogén-kloriddal végzett további kezelés útján alakítható át a megfelelő I általános képletű szabad savvá. Néhány, R3 helyén terminális szubsztituensként amino-, alkiltio-, alkoxi-, guanidino-, ciano- vagy trialkil-ammóniumcsoportot tartalmazó helyettesítőt hordozó végtermék a leginkább egyszerűen a terminális szubsztituens helyén brómatomot hordozó X általános képletű vegyületből — a képletben n értéke például 3—7 — állítható elő. így például R3 helyén terminális trimetil-ammóniumcsoporttal helyettesített alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy a megfelelő X általános képletű bróm-származékot trimetil-aminnal reagáltatjuk. Ugyanígy a megfelelő amino-származék előállítható ammóniával, a megfelelő guanidino-származék guanidinnel, a helyettesített alkiltio-származékok, beleértve a 2-amino-2-karboxi-etiltio-származékot is, pedig egy megfelelő merkaptánnal, így a ciszteinnel, hidrokloridsó formájában használva az említett aminosavat. Aminocsoportból leszármaztatható csoportot, például formamidino-, alkil-amido- vagy —NR8R9 általános képletű csoportot terminális csoportként hordozó végtermékek a megfelelő amino-származékokból állíthatók elő, azok aminocsoportjának például benzil-formimidát-hidrogénkloriddal, a megfelelő savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel vagy az -NR8R9 képletű csoportnak megfelelő aminnal végzett reagáltatása útján. Az R3 helyén terminális helyzetben helyettesített alkiltiocsoportot tartalmazó szubsztituenst hordozó I általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy a III általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező XI általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése a III általános képletnél megadott — valamelyikét egy IV általános képletű amiddal reagáltatjuk toluolban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Az ekkor kapott köztiterméket szabad savvá hidrolizáljuk, majd a terminális klóratomot egy megfelelő merkaptánnal végzett reagáltatás úlján a megfelelő helyettesített alkiltiocsoportra cseréljük. A találmány szerinti eljárásnak ez a foganatosítási módja azért előnyös, mert lehetővé teszi királis IV általános képletű amid használatát, ezáltal adott konfigurációjú oldalláncot létrehozva. Ugyanakkor a merkaptánnal végzett kondenzálás eredményeképpen kapott Z + E izomer keverékét közvetlenül a Z formává izomerizálhatjuk, pH 3-ig savat adagolva és 90 °C körüli hőmérsékleten 30 percen át melegítést végezve. így csak a Z izomer marad meg, miáltal könnyen elkülöníthető. 6. példa Z-2-Izovaleramido-2-buténkarbonsav 1,07 g (10,5 millimól) 2-oxo-vajsav és 0,71 g (7,0 millimól) izovaleramid 15 ml toluollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, és a képződő vizet kis méretű Dean-Stark típusú vízszeparáló feltéttel elkülönítjük. 5 órás forralás után az oldatot lehűtjük, amikor erőteljesen kristályosodás indul be. A kristályos elegyet állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot szűrőn összegyűjtjük, ezután pedig toluollal, majd metilén-kloriddal mossuk. így 0,47 g mennyiségben 172-174 °C olvadáspontú (enyhe előzetes meglágyulás észlelhető) fehér kristályokat kapunk. Ezt a terméket diizopropil-ketonból átkristályosítjuk. Az ekkor kapót anyagból vett mintával végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatkor (a vizsgálatot toluol és ecetsav 4 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük) a másik izomerből csak igen halvány folt észlelhető, így tehát 0,32 g (25%) mennyiségben 175 °C olvadáspontú (enyhe előzetes meglágyulás észlelhető) fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az elvégzett NMR-vizsgálat szerint a termék kizárólag Z-izomerből áll. Elemzési eredmények a C9Hi5N03 képlet alapján: számított: C =58,36%, H =8,16%, N = 7,56%, talált: C = 58,59%, H = 8,55%, N = 7,43%. 7. példa Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2--penténkarbonsav 1,74 g (15 millimól) 2-oxo-valeriánsav és 1,13 g (10 millimól) 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamid 20 ml toluollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben a képződő vizet kis méretű Dean-Stark vízszeparáló feltéttel elkülönítjük. 20 órás forralás után az oldatot lehűtjük, majd enyhe nitrogénárammal kezeljük. Mielőtt az oldószer zöme elpárologna, a kristályosítást dörzsöléssel megindítjuk. A kristályos elegyet állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot szűrőn összegyűjtjük, ezután pedig toluollal és dietil-éterrel mossuk. így 0,63 g (30%) mennyiségben 154,5- —155,5 °C olvadáspontú (enyhe előzetes meglágyulás észlelhető) fehér kristályokat kapunk. Toluol és ecetsav 4 :1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban a másik izomernek csak rendkívül hal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
