182529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aza-17-szubsztituált -5Ó-androsztán-3-on származékok előállítására
182529 gyűjtjük, hideg hexánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 133 g (83,6%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 130—132 °C. 15 D) 4-androsztén-3-on-17/3-karbonsav előállítása 2,462 kg 4-androsztén-3-on-17/3-karbonsav-metilészter 24,6 ml metanollal készített oldatához 1,23 kg kálium-hídroxid 4,9 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át lehűlni hagyjuk. A reakcióelegyet 3200 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk, amikor is a termék legnagyobb része finom kristályok formájában kiválik. A reakcióelegyet ezután 4 órán át 30°C-on keverjük, majd szűrjük és vízzel mossuk, mindaddig, míg a mosóvíz semleges nem lesz. A terméket éjszakán át 50 °C-on szárítószekrényben szárítjuk. 2,313 g (98%) 245—248 °C-os olvadáspontú terméket kapunk. E) 17/3-(N,N-dietil-karbamoil)-4-androsztén-3-on előállítása Lombikba 700 g 4-androsztén-3-on-17/3-karbonsavat és 11,6 liter azeotrop desztillációval szárított toluolt mérünk be. A reakcióelegyhez 226 ml szűrőn szárított piridint, majd 20 perc alatt óvatosan 250 ml oxalil-klorid 250 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 10°C-ra lehűtjük, majd szűrőn szárított dietil-amin azonos mennyiségű vízmentes toluollal készített oldatával meghigosítjuk (kb. 2,4 liter oldat szükséges). A reakcióelegyet 30 percig állni hagyjuk, majd 16 liter jeges vízzel lehűtjük. A kapott rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 4 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat az elegy pH értékét 3-ra állító 8 liter vizes sósav-oldattal, majd 8 liter vízzel és 8 liter telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk. Az elegyet nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd rotációs bepárlón 3—4 literre betöményítjük. Ezután 4 liter hexánt adunk hozzá és 1 óra alatt 0—5 °C-ra hűtjük. A terméket összegyűjtjük, háromszor kismennyiségű hideg hexánnal mossuk, majd éjszakán át 40—50 °C-os szárítószekrényben szárítjuk. 616,5 g (75%) terméket kapunk. Op.: 119—121 °C. F) 170-(N,N-dietil-karbamoil)-5-oxo-3,5-s7eko-androsztán-3-sav előállítása 18 liter terc-butanolban feloldunk 600 g 170-(N,N-dietil-karbamoil)-4-androsztén-3-on-t, majd hozzáadjuk 258 g nátrium-karbonát 1200 ml vízzel készített oldatát. Ezután 1,5 óra alatt 2,1 kg nátrium-perjodát 18 liter vízzel készített oldatát és 1340 ml 2%-os kálium-permanganát-oldatot adunk hozzá. Az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 25—40 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük és vízzel mossuk. A terc.-butanolt ledesztilláljuk, a vizes oldatot 10 °C-ra lehűtjük, majd 110 ml 50%-os kénsavval pH 3-as értékig megsavanyítjuk. A vizes oldatot ezután háromszor 6 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat 4 liter 5%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd kétszer 4 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, 1,5 liter-re betöményítjük, forráshőmérsékletre felmelegítjük, majd 2 órán át 5-10°C-on állni hagyjuk. Szűrés után a szűrőlepényt etilacetáttal mossuk. 488 g (77%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 205—208 °C. G) 17/3-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5-androsztén-3-on előállítása Szárazjég fürdőben tartott, skálabeosztással ellátott hengerben 200 ml metilamint kondenzálunk, melyet keverés közben, szobahőmérsékleten 1250 ml etilénglikolhoz adunk, 16%-os térfogatnövekedés figyelhető meg. A metilamin-etilénglikol-oldatot 3 literes lombikban levő 250 g 17/3-(N,N-die til-karbamoil)-5-oxo-3,5-szeko-androsztán-3-savhoz adjuk. Néhány másodperc alatt oldatot kapunk. A reakcióelegyet 40 gerc alatt 110°C-ra melegítjük, majd a melegítést 2 /perc sebességgel mindaddig folytatjuk, inig a reakcióelegy hőmérséklete 180 °C lesz (kb. 70 perc). A reakcióelegyet ezután 10 liter vízre öntjük, a kapott zavaros oldatot ötször 2 liter diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 4 liter, tömény sósavval savanyított vízzel, 4 liter 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és háromszor 4 liter vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, 50 g szilíeiumdioxiddal kezeljük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 750 mg ciklohexanon 750 ml n-hexánnal készített oldatában oldjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A terméket szüljük, n-hexánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 226 g (91%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 115-118 °C. H) 17|3-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5aandrosztán-3-on előállítása Egy lombikba bemérünk 150 g 17/3-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5-androsztén-3-on-t és 750 ml jégecetet, majd a reakcióelegyet 4 órán át, nitrogénatmoszférában 3,05 at nyomáson, 60°C-on melegítjük. A terméket szüljük, a szűrőlepényt diklórmetánnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 750 ml diklóretánban oldjuk, kétszer 500 ml 1 n kénsavval, egyszer 500 ml vízzel és egyszer 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, 15 g aktívszénnel kezeljük, majd 75 g szilícium-dioxid-rétegen keresztül szüljük. A szűrőlepényt 1 liter diklórmetánnal mossuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 450 ml etilacetátban oldjuk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át jégfürdőben állni hagyjuk. A terméket szüljük, 50 ml etilacetáttal és 100 ml n-hexánnal mossuk, majd szárítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, szűrjük, majd 15 ml etilacetáttal és 100 ml n-hexánnal mossuk. 115 g (76,6%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 172-174 °C. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
