182529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aza-17-szubsztituált -5Ó-androsztán-3-on származékok előállítására
17 182529 18 17ß-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5oiandrosztán-3-on előállítása A) 17(3-karbamoil-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on előállítása 4-metil-4-aza-5 a-androsztán-3-on-17/3-karbonsavklorid toluolos oldatához tetrahidxofurános oldatban ammóniát adunk, a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Víz hozzáadása és etilacetáttal való extrahálás után a közbensőtermék-amidot kapjuk. B) 170-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5ú'androsztán-3-on előállítása Az A) lépés termékét toluolos közegben ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidrid jelenlétében etil-bromiddal etüezzük. Egy mól A) lépés szerinti terméket két mól etil-bromiddal reagáltatva a cím szerinti terméket kapjuk. Azonosítási adata megegyezik a 12. példa szerinti termékével. IS. példa 16. példa 17/3-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5aandrosztán-3-on előállítása A) 170-(N-etil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5aandrosztán-3-on előállítása 4-metil-4-az a-5a-androsztán- 3-on-17/3-karbonsavklorid toluolos oldatához monoetilamin tetrahidrofurános oldatát adjuk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Víz hozzáadása és etilacetáttal való extrakció után a 17/3-(N-etil-karbamoil>terméket kapjuk. B) 17ß-(N ,N-dietd-karbamod)-4-metd-4-aza-5aandrosztán-3-on előállítása Az A) lépés termékét a 15.B) példában megadott módon nátrium-hidrid jelenlétében etil-bromiddal reagáltatjuk azzal az eltéréssel, hogy mólekvivalens mennyiségű etil-bromidot alkalmazunk. Azonosítási adata megegyezik all. példa szerinti termékével. 17. példa N-metil-[ 17/3-(N,,N’-dietil-karbamoil)-4-aza-4- -metil-5a-androszt-3-én-3-il]-amin hidroklorid előállítása 160 mg trimetiloxónium-fluoroborát 3 ml metilén-kloriddal készített elegyéhez 0 °C-on 375 mg 17ß-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on 3 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 6 órán át 0—5 °C-on keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután diazabiciklo[5,4,0]undec-5-én-t (160 mg) adunk hozzá és a szerves fázist vízmentes 10 éterrel hígítjuk. A szilárd maradékot centrifugálással eltávolítjuk és a szerves fázist szárazra pároljuk. Ekkor a laktimino-metil-étert kapjuk. A kapott terméknek és 1,0 g metilamin 5 ml toluollal készített oldatának elegyét lezárt csőben 24 órán át 100 °C-on melegítjük. Lehűlés után a csövet felnyitjuk és az oldatot nitrogénáramban szárazra pároljuk. A maradékot 8 ml etilacetátban oldjuk, és lassú ütemben, 0°C-on vízmentes hidrogénklorid-oldatot vezetünk az oldatba. A kivált terméket centrifugáljuk, kétszer éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Dy módon N-metil-[17j3-(N’,N’-dietil-karbamoil)-4- -aza-4-metil-5a-androsztán-3-én-3-il]-amin-hidrokloridot kapunk. A megfelelő szabad bázis olvadáspontja 183-186 °C. A következőkben olyan kísérletek eredményeit ismertetjük, amelyeket in vitro az 5a-reduktáz inhibitálásának vizsgálatára végeztünk. Mindegyik kísérleti vegyületet az említett enzimet tartalmazó kísérleti elegy 0,21 ml térfogatú aliquotjával inkubálunk. A százalékos gátlás azt fejezi ki, hogy a kísérleti vegyület milyen mértékben gátolja a radioaktív tesztoszteron átalakulását dihidrotesztoszteronná. Az 1., 2., 3., 4., 7. és 8. példa szerinti vegyületek esetén belső standardként, illetve összehasonlító anyagként progeszteront használunk. A progeszteronnal kapott gátlási értékek a következők: 150 mg/kémcső: 70%, 90%, 87%, 100%, 97%, 76%, 54%, 63%, 68,6%, 68,5%, 59%, 64%, 69%, 78%, 74% 50 mg/kémcső: 38%, 57%, 38% 1. példa szerinti vegyidet: 150 mg/kémcső: 99,4%, 87%, 100% 50 mg/kémcső: 75% 2. példa szerinti vegyidet: 150 mg/kémcső: 95%, 95% 50 mg/kémcső: 81% 3. példa szerinti vegyidet: 150 mg/kémcső: 68% 50 mg/kémcső: 62% 25 mg/kémcső: 48% 1. példa szerinti vegyidet: 150 mg/kémcső: 81%, 84% 50 mg/kémcső: 73% 25 mg/kémcső: 63% 7. példa szerinti vegyidet: 150 mg/kémcső: 83% 8. példa szerinti vegyidet: 150 mg/kémcső: 95% 50 mg/kémcső: 98%, 72,5% 25 mg/kémcső: 54% A 17. példa szerinti vegyűletnél belső standardként az 1. példa szerinti vegyületet használjuk. A vele kapott gátlási értékek a következők: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
