182529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aza-17-szubsztituált -5Ó-androsztán-3-on származékok előállítására
13 182529 14 peijodát-oldat első részletével együtt káliumpermanganát 1,6%-os vizes oldatát (18,5 ml) is hozzáadjuk az oldathoz, majd még annyit adunk, amennyi a rózsaszínű reakcióelegy színének fenntartásához szükséges. Az adagolási periódus alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 35 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet további 3 órán át keveijük, majd szüljük, és a rózsaszín szín eltűnéséhez szükséges mennyiségű nátrium-biszulfidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután fele-térfogatra betöményítjük, megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az oldatot betöményítve 17/?-karboxi-5-oxo-3,5-szeko-androsztán-3-savat kapunk, mely további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható. B) 170-karboxi-4-metil-4-aza-5 -androsztén-3-on előállítása 20 g A) lépés szerinti termék 150 ml etanollal készített szuszpenzióját metilamin-gázzal telítjük, az elegyet autoklávba töltjük, majd 8 órán át 180 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és szárazra betöményítjük. A maradékot vízben feliszapoljuk és szüljük. 17/3-karboxi-4-metil-4-aza-5- -androsztén-3-on-t kapunk. C) 17|3-karboxi-4-metiI-4-aza-5a-androsztán-3-on előállítása 10.0 g B) lépés szerinti termék 40 ml jégecettel és 0,05 ml perklórsawal készített oldatát 1,0 g platina oxid-katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 40 p.s.i. (2,722 atm) nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort ki szüljük, és a szűrletet közel szárazra betöményítjük A maradékot hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk, 1,0 g aktív szénnel kezeljük, szüljük és a szűrletet megsavanyítjuk. A terméket szüljük és szárítjuk. D) 17/3 -(N,N-d ie til-k arb amoil)-4- met il-4- az a- 5 aandrosztán-3-on előállítása 5.0 g C) lépés szerinti terméket ekvivalens menynyiségű 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, majd liofilizáljuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott 17-karbonsav-nátriumsót 100 ml vízmentes toluolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 15 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőfokon 3 ml oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 50 percig keveijük, majd szárazra betöményítjük. 30 ml tetralűdrofuránt adunk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet hűtés és keverés közben 6 ml dietilamin 30ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy órán át keveijük, majd 1 liter vízre öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal alaposan mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformos extráktumot vákuumban desztilláljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Ily módon gyakorlatilag tiszta 17j3-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4- -aza-5a- androsztán-3-on-t kapunk. Azonosítási adata megegyezik all. példa szerinti termékével. 8 17(3-(N,N-die til-karbamoil)4-metil-4-aza-5aandrosztán-3-on előállítása A) N-(3ß-hidroxi-pregn-5 -én-2-on-21 -il)piridinium-jodid előállítása 2 liter piridinhez 1 kg (3,16 mól) pregnenolont adunk és az elegyet közepes erősségű keverés mellett 90-95 °C-ra melegítjük, míg a pregnenolon fel nem oldódik. A reakcióelegyhez elővigyázatosan 15—20 perc alatt 8,66,1 g (3,41 mól) jódot adunk, és a reakcióelegy hőmérsékletét 120 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet 1 órán át 100°C-on vagy annál magasabb hőmérsékleten keveijük, majd 1 óra alatt fokozatosan lehűlni hagyjuk és végül vízfürdőben szobahőmérsékletre hű tjük. A terméket közepes porozitású szilikagél tölcséren összegyűjtjük (kaucsuk- és gél-szerű anyag). A szűrést piridin hozzáadásával segítjük elő és a szűrt terméket hatszor 300 ml piridinnel, majd hatszor 300 ml éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 1635,8 g (99%) 228—230 °C olvadáspontú terméket kapunk. B) 5-androsztén-3/3-ol-17j3-karbonsav-metilé szter előállítása Lombikba 2,7 kg (5,177 mól) N-(3j3-hidroxi-pregn-5-én-20-on-21-il)-piridinium-jodidot, 13,5 liter metanolt és 900 g nátrium-metoxidot mérünk be. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd 53 °C-ra lehűlni hagyjuk, majd 24 liter jég és 2 liter víz hozzáadásával 5 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet ezután 2100 ml 1:1 arányú sósav-víz-eleggyel pH 6—7-es értékre semlegesítjük. A reakcióelegyet 45 percig állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot Lapp tölcséren összegyűjtjük és hideg vízzel a színezőanyag kimosásáig alaposan mossuk. A terméket rövid ideig a tölcséren szárítjuk, majd két üvegtálcára visszük át és éjszakán át 50 °Con szárító szekrényben szárítjuk. 1440 g (83,6%) terméket kapunk. C) 4-androsztén-3-on-17|3-karbonsav-meíilészter előállítása 14. példa Lombikba 160,0 g 5-androsztén-30-ol-17/í-karbonsav-metilésztert, 2,4 liter, szűrőn szárított toluolt és 680 ml ciklohexanont mérünk be. A reakcióelegyet refluxhőmérsékletig melegítjük és a jelenlevő kismennyiségű vizet 15 perc alatt azeotróp desztillációval eltávolítjuk (az azeotróp desztillációt addig folytatjuk, míg a desztillátum tiszta nem lesz). Ezután a reakcióelegyhez 88 g alumínium-izopropoxid 320 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját adjuk és a reakcióelegyet refluxoltatjuk, mialatt körülbelül 800 ml toluolt eltávolítunk közel 1 óra alatt. A reakcióelegyet ezután 25 °C-ra lehűtjük és 40 g diatomaföldet, majd 80 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keveijük, majd diatomaföldön szüljük és háromszor 300 ml toluollal mossuk. A szűrletet közel szárazra bepároljuk, majd jégfürdőben lehűtjük. A kivált kristályos terméket össze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
