182517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új plrosztaglandin-szteroid származékok előállítására

11

182517

12

tartalmazó keverék oldószerrel kromatografáljuk, így tiszta anyagot nyerünk 68,95%-os kitermeléssel. A termék PGF2a és ösztradiol konjugátúrna, melyet azonosítottunk és a (PGF2aE) képletnek megfelelőnek találtunk.

Elemzési eredmény a (PGF2aE) képlet alapján:

számított: C =72,07%, H =8,71%;

talált: C =71,60%, H =8,00%.

IR-spektrum (cm'1 ):

3400. 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 960, 920, 915, 865, 810, 780, 720.

2. példa

PGF2a és ösztradiol konjugátumának előállítása:

1 g ösztradiolt 65 ml 5 g kálcium-karbonátot tartalmazó THF-ban feloldunk, és 30 perc alatt —4 °C hőmérsékleten való keverés közben 5,0 g foszfor-pentabromidot adunk hozzá, majd további 30 percen keresztül -4 °C hőmérsékleten keverjük, a keverést 0°C hőmérsékleten 20 percen át folytatjuk, majd további 3,5 órán át 20 °C hőmérsékleten végzünk keverést.

A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatára öntjük és acetonnal tisztítjuk, melynek során 0,7 g tiszta terméket nyerünk.

A tisztított bromid-terméket az 1. példánál ismertetett módon készített PGF2a-ezüstsóval reagáltatjuk, és így (közvetlen kötésű) PGF2aE) képle tű konjugátumot nyerünk.

A termék IR-spektruma (cm-1):

3400, 2920, 2850, 1735, 1600, 1570, 1500. 1440, 1378, 1350, 1280. 1215, 1140, 1080, 1040. 1020, 1000, 955, 918, 910, 870, 810, 780. 712.

3. példa

PGE2 és progeszteron konjugátum előállítása:

3,3 g 11-dezoxikortikoszteront, mint progeszteron származékot oldunk 200 ml vízmentes THF-t és 10 ml vízmentes piridint tartalmazó oldószer keverékben, majd az oldatot -5 és -7 °C hőmérséklet határok között tartjuk.

0,3 g a-bróm-acetil-bromid és 80 g tetraklór-metán oldatát cseppenként a 11-dezoxikortikoszteron oldathoz adagoljuk. Az elegyet keverjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció lezajlása után a csapadékot kiszűrjük, az oldószert a szűrletből ledesztilláljuk, és a maradékot éterből átkristályosítjuk.

IR-spektrumban a 21-helyzetben levő hidroxilcsoporton alapuló abszorpciót nem észleltünk, és az észter-kötés jellegzetes abszorpcióját 1735 cm'1 -né! találtuk.

IR-spektrum és az elemzés eredménye igazolták, hogy az a-bróm-acetilcsoport lépett be a 11-dezoxikortikoszteron 21-helyzetű hidroxilcsoportjának helyébe.

A kapott vegyületet az 1. példa szerinti módon előállított PGE2-ezüstsóval reagáltatjuk, termékként PGE2 és progeszteron konjugátumot nyerünk, amely (PGE2 P) szerkezeti képletű vegyület.

UV abszorpciós spektrumban a konjugált karbonilcsoport jellemző abszorpcióját 241 nm-nél találtuk.

4. példa

ösztra-l,3,5(10)-trién-3-acetoxi-17-oxi-karbonil-metil-9a, î la, 15a-triacetoxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénoát előállítása:

PGF2a és ösztra-l,3,5(10)-trién-3-ol-17-bróm-acetát kálium- és ezüstsóját az 1. példánál ismertetett módszerrel állítjuk elő, és a PGF2a-ezüstsó ösztra-l,3,5(10)-trién-3-ol-17-bróm-acetáttal való reakcióját, ugyancsak az 1. példa szerint folytatjuk le.

PGF2a és ösztradiol konjugátumának acetilezése: 10 ml-es kúpos lombikba 0,0290 g PGF 2 a-ösztradiol konjugátumot (PGFE) töltünk, és 0,5 ml vízmentes piridint adunk hozzá, majd az oldathoz 0,15 ml ecetsavanhidridet hozzáadva az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomáson, 45 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, s így 0,0351 g PGF2a és ösztradiol acetilezett konjugátumát nyerjük olajos termék alakjában.

Elemzés és IR spektrum felvétele alapján a terméket (PGFE—4AC) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottuk.

Elemzési eredmény a (PGFE-4AC) képlet alapján:

Számított: C =69,06%, H =7,91%,

Találr. C =68,8%, H = 8,0%.

IR-spektrum: (cm'1 ):

2920,2850, 1735, 1610, 1593, 1580, 1490, 1430, 1375. 1230, 1150, 1010, 960, 890, 865, 820,

793, 780, 750, 705, 676.

5. példa

ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol-17-oxi-karbonil-metil-9a, 1 la, 15a-triacetoxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénoát előállítása:

1,0 ml vízmentes piridinben 0,1008 g PGF2a-t oldunk, majd 0,3 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és az elegyet egy éjjelen át hagyjuk állni. A reakció lezajlása után a piridint és az ecetsavanhidridet 40 C hőmérsékleten csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Azután 2 ml vizet és 3 ml etanolt adunk hozzá, majd 0,0186 g káliumhidroxidot hozzáadva reagáltatjuk hűtés közben egy órán át. 0,0515 g ezüst-nitrátot 2 ml vízben oldunk és a kapott ezüst-nitrát oldatot a reakcióelegyhez adjuk, majd to5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7