182517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új plrosztaglandin-szteroid származékok előállítására
9 182517 10 tünk. Ha PGF2a hatóanyagot adunk be vemhes egereknek négy napon keresztül, egerenként napi 15y (4,24 x 10'8 mól) adagban, nem teljes a vetélési folyamat, míg PGFE, PGFE—4AC vagy PGFE—3AC esetén ugyanekkora vagy ennél kisebb dózist alkalmazva kielégítő az eredmény. A PGF2a 9,11,15 helyzetű hidroxilcsoportjaival kapcsolatosan azt tapasztaltuk, hogy ezek az aktív csoportok — ha acetilezzük — rendszerint inaktívvá váltak. Ezzel szemben a PGFE-4AC és PGFE-3AC-ban a hidroxilcsoportok acetilezés után is meglepően kiemelkedő hatékonyságúak. A találmány szerinti (I) általános képletű prosztaglandin származékok, mint hatóanyagok a kívánt alakban kikészíthetők akár injekciós, orális vagy intravaginális beadásra, vagy bevonattal ellátott készítményekként. Előállíthatok szilárd keverék alakjában, például tablettázva, por alakban, granulátumként, kapszulában, vagy folyékony állapotú készítmény formájában, például szirupként szájon át való beadáshoz. Szilárd keverék esetében hordozó lehet például keményítő, kalciumkarbonát vagy laktóz, ugyanakkor a találmány szerinti hatóanyagok kenőcsös hordozóba is ágyazhatok. Szájon át való beadásra szolgáló folyékony keverékben a találmány szerinti hatóanyagot farmakológiailag elfogadható hordozóval keverjük, például emulziós, illetve szuszpenziós közeggel és adalékokkal, szirupban, vízben, alkoholban, folyékony paraffinban vagy olívaolajban és hasonlókban oldhatjuk és édesítő, illetve ízesítő anyagokat is keverhetünk hozzá. A kapszula például zselatinnal készíthető. Intravaginálisan beadható szilárd készítmények esetén a találmány szerinti terméket viasszal, nagyobb szénláncú zsírsavval vagy alkohollal keverhetjük, amelyek olvadáspontja megfelelő ahhoz, hogy a szer a hüvelyben elolvadjon; szükség esetén megfelelő viszkozitású felbontó ágenst is keverhetünk bele. Injekciós beadáshoz a találmány szerinti hatóanyagot vízben oldjuk és ha szükséges megfelelő adalékokat, például etanolt, felületaktív anyagokat, emulgeátorokat, sóstabilizátorokat, pH regulátorokat és tápanyagokat keverhetünk hozzá. A találmány szerinti termék koncentrációja a kikészítés során az injekcióknál előnyösen nagyobb, mint 0,0025 súly%, az orális keverékeknél pedig nagyobb mint 0,1 súly%. A találmány szerinti hatóanyag adagolása 0,001 mg-tói 50mg(nap) terhes nő adagig, illetve előnyösen 0,1 /ng-tól 500/ig-ig terjed, naponta egy terhes nőre számítva, de az alkalmas dózis a kezelés során beállítható a terhesség állapotának és a kezelés módjának figyelembevételével. A továbbiakban közölt példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak, találmányunk azokra nem korlátozódik. 1. példa ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol-17-oxi-karbonil-metil-9a, 1 la, 15a-trihidroxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadienoát (PGFE) és 9a,11a,- 15a-trihidroxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadién-sav (PGF2a) kálium- és ezüstsójának előállítása. a) PGF 2 a-káliumsójának előállítása Imi vizet adunk, 0,1053 g (2,97 x 10"4 mól) PGF2a-hoz és az elegyet+1 és -2 °C közötti hőmérsékleten tartva keveijük, majd az elegyhez lassan 0,0205 g kálium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatot adunk. A kapott zavaros folyadék pH-ját 7,5—8,5-re állítjuk 1 órás keverés mellett és így tiszta oldatot nyerünk. b) PGF2a-ezüstsójának előállítása 0,05301 g ezüst-nitrátot kis mennyiségű vízben oldunk és ezt az oldatot sötétben PGF2a-káliumsó vizes oldatához adjuk. Az elegyet kb. 15 percig keverjük, melynek során a PGF2a ezüstsója fehéren kicsapódik. A fehér csapadékot szűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk. Csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten való szárítás után 0,1085 g terméket kapunk. (Kitermelés: 79.14%). Ösztra-1,3,5( 10)-trién-3|3-ol-170-bróm-acetát előállítása: 10 g ösztradiolt 400 ml vízmentes THF-ben feloldunk, majd 8,8 g vízmentes piridint adunk hozzá. 74 g tetraklór-metánt és 22,5 g a-bróm-acetil-bromidot tartalmazó oldatot —5 és —7 °C közötti hőmérsékleten cseppekben adunk az ösztradiol oldatához, Az elegyet egy éjjelen át így tartjuk. A reakció lefutása után a kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterben oldjuk és átkristályosítjuk, így ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17(3-dibróm-acetátot nyerünk. Ebből 2 g terméket 900 ml metanolban feloldunk és —5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppekben hozzáadunk 0,2 g kálium-karbonátot tartalmazó 20 ml vizes oldatot. 30 perc múlva 1000 ml vizet adunk hozzá, a keletkező csapadékot elválasztjuk és megszárítjuk. Elemzéssel és IR-spektrummal igazoltuk, hogy a termék ösztra-1,3,5( 10)-trién-3/3-ol-170-bróm-acetát. PGF2a-ezüstsó reakciója ösztra-1,3,5(10)-trién-3<3-ol-17/3-bróm-acetáttal : 0,1085 g (2,35 x 10'4 mól) PGF2a-ezüstsót 2 cm3 DMSO-ban sötétben feloldunk, majd 0,1 g ösztra-1,3,5(lO)-30-ol-17j3-bróm-acetátot adunk hozzá. Az elegyet két napon át szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott ezüst-bromidot eltávolítjuk, a visszamaradó oldat 20 ml víz hozzáadása során hideg állapotban emulzióvá válik. Az emulzióból centrifugális szeparálással halványsárga olajos terméket nyerünk. A reakcióterméket 42 g szilikagélen ciklohexánt, etil-acetátot és etanolt 45 :45 : 10 térfogatarányban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
