182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
37 182499 38 szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Éter-etanol elegyből történő kristályosítás után 117—120 °C-on olvadó benzil-{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2-hidroxi-etil)-karbamido/-fenil-metiI-karbamoil]-metil}-karbamátot kapunk. g) 200 mg (0,0004 mól) benzil{[2-(o-fluor-benzoil)- 4-/3- (2-hidroxi-etil) -karbam idő j-í enil-metil-karbamoil]-metil}-karbamátot 20 ml etanolban oldunk, 20 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és hidrogénnel szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 5 óra múlva a katalizátort leszűrjük, metilénkloriddal mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk. A kapott l-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid 156—160 °C-on bomlás közben olvad. A közbenső termékként keletkező N-hidroxietil-N’-[3-(o-fluorbenzoil)-(4-glicilamino-fenil]-karbamidot nem izoláljuk, e vegyidet spontán ciklizálódik. Kitermelés: 120 mg (85%; két lépés, azaz a benziloxikarbonil-védőcsoport lehasítása és a gyűrűzárás összkitermelése). 38. példa a) 1 g (0,0023 mól) benzil{[4-amino-2-(o-fluor-benzoil) -f enil-metil-karbamoil ]-metil} -karbam át 100 ml 1,2-diklór-etánnal képezett oldatához 320 g porított káliumkarbonátot és 0,25 ml dimetilkarbamoilkloridot adunk. A reakcióelegyet 60 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízzel elegyítjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves oldatot vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az eluátumot magasvákuumban állandó súlyig szárítjuk. A kapott olajos benzil{[2-(o-fluorbenzoil)-4-/3-(2-dimetil)-karbamido/-fenil-metilkarbamoil]-metil}-karbamátot izolálás nélkül alakítjuk tovább. b) 0,8 g benzil-{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2-dimetil)karbamido/-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamátot 5 ml 30—33%-os jégecetes hidrogénbromid oldatban oldunk, majd 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék egy részét kovasavgélpreparatív lemezeken etilacetát-aceton eleggyel eluáljuk. Az ily módon kapott tennék IR spektrum alapján a más módszerrel (32. példa) készített termékkel azonosnak bizonyult. így tehát 3-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metiI-2-oxo-lH-l,4- benzodiazepin-7-il]-l,l-dimetil-karbamidot kapunk. 20 39. példa a) 2 g (0,0057 mól) N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidrol-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-aziridin-karboxamidnak 50 ml tercier butanollal képezett oldatához 3 ml 25%-os kénsavat adunk. Az elegyet 20 perc múlva 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal többszö’" extraháljuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Eudacetátos átkristályosítás után 177 °C-on olvadó l-(2-tercier-butoxi-etil)-3-[5-(o-fluorfenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidot kapunk. b) 50 mg (0,12 millimól) l-(2-tercier-butoxi-etil)-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidot 1 ml trifluorecetsavban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10%-os nátriumkarbonát-oldatban felvesszük, metilénkloriddal és nagyon kevés metanollal extraháljuk, és a szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot aceton-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott termék IR spektrum alapján a más módszerrel (7. példa) előállított l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3- dihidro- l-metil-2-oxo- 1H- l,4-benzodiazepin-7-il ]- 3-(2-hidroxi-etil-karbamiddal azonosnak bizonyult. Kitermelés : 27 mg (62%). 40. példa 1 g (0,0028 mól) N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidrol-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-aziridin-karboxamid 50 ml dioxánnal képezett oldatát néhány csepp 25%-os kénsavval megsavanyítjuk, majd ammóniával 20 perc múlva meglúgosítjuk és metilénkloriddal és nagyon kevés metanollal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük. A maradékot 80 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és acetonnal eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után nyert termék a más módszerrel (7. példa) előállított l-[5-(o-fluor-feniI)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin- 7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamiddal azonosnak bizonyult. Kitermelés: o,8g (76%). 41. példa a) 4,2 g (0,015 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3- dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3,5 ml klóretilizocianáttal és katalitikus mennyiségű trietilaminnal 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd gőzfürdőben bepároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott l-(2-klór-etil)-3-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- benzodiazepin-7-il]-karbamid 240 °C-on bomlás közben olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
