182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
39 182499 40 b) 760 mg (1,95 millimól) l-(2-klór-etil)-3-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-7-il]-karbamid és 15 ml acetonitril oldatához 200 mg káliumacetátot és 520 mg 18-korona-6-t adunk. A reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérséleten keverjük, bepároljuk és víz metilénklorid eleggyel elegyítjük, majd a vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 70 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttaí eluáljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után nyert termék olvadáspont és keverék-olvadáspont alapján a más módszerrel (lásd 36. példa) előállított 2-{3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamido}-etiIacetáttal azonosnak bizonyult. Kitermelés: 550 mg (68%). 42. példa 300 mg (0,73 millimól) 2-{3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3- dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il] karbamidoj-etilacetát 20 ml vízmentes metanollal képezett oldatához 500 mg nátriummetilátot adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet kevés ecetsavval pufferoljuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyével összekeverjük, majd a vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk és a szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Acetonos kristályosítás után l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidrol-metil-2-oxo-lH-l,4-banzodiazepin-7-il]-3-(2- hidroxi-etil)-karbamidot kapunk, mely IR spektrum alapján a más módszerrel (lásd 7. példa) előállított termékkel azonosnak bizonyult. 43. példa a) 5 g (0,016 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 85 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához 11,1 ml klóretil-izocianátot és 1 ml trietilamint adunk, majd a reakcióelegyet 1 héten át szobahőmérsékleten keverjük és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 50 ml etanollal elegyítjük és bepároljuk ; a maradékot metilénklorid-víz eleggyel kezeljük és metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 3:1 arányú metilénklorid-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott l-(2-klór-etil)-3-[6-klór-5-(o-fluor-fenii)-2,3- dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]karbamidot közvetlenül tovább alakítjuk. b) 3,7 g l-(2-klór-etil)-3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3- dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]karbamid 100 ml acetonitrillel képezett oldatához 1,83 g káliumacetátot és 4,21 g 18-crown-6-t adunk. A reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, majd víz-metilénklorid elegyet adunk hozzá és a vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 350 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttaí eluáljuk. Etanol-éter elegyből történő kristályosítás után nyers 2-{3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-)-2,3-dihidrol-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamido}-etilacetátot kapunk. 44. példa 600 mg 2-{3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidrol-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamido}-etilacetát és 35 ml vízmentes metanol oldatát 830 mg nátriummetiláttal elegyítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet kevés ecetsavval pufferoljuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldat elegyével extraháljuk; a szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 10:1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. Etanol-éter elegyből történő kristályosítás után l-[6- klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo- 1H- l,4-benzodiazepin-7-il ]-3-(2-hidroxi-etil)karbamidot kapunk, amely olvadáspont, keverékolvadáspont és IR spektrum alapján a más módszerrel (13. példa) előállított termékkel azonosnak bizonyult. 45. példa 100 mg (0,26 millimól) l-(2-klór-etil)-3-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- benzodiazepin-7-il]-karbamidot 6 ml benzol és 4 ml víz elegyében 150 mg tetrabutil-ammóniumbromiddal 16 órán át 80 °C-on keverünk. A reakcióelegyet bcpároljuk és a maradékot nyomás alatt tartott oszlopon (0,2—0,4 atmoszféra nitrogén) 15 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04—0,063 mm) kromatografáljuk és előbb etilacetáttaí, majd 3% metanolt tartalmazó etilacetáttaí eluáljuk. A kapott nyerstermék l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot és poláros szennyezést tartalmaz. A kapott nyersterméket (60 mg) metilénkloridvíz elegyben felvesszük, majd metilénkloriddal extraháljuk és a metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot nyomás alatt lévő oszlopon (0,2—0,4 atm. nitrogén) 15 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04—0,063 mm) kromatografáljuk és vízmentes acetonnal eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után a termék IR spektruma alapján a más módszerrel (7. példa) előállított l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamiddal azonosnak bizonyult. 46. példa a) Az 1. példa a) bekezdése szerint 10,4 g (0,037 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-flour-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
