182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
35 182499 36 közben olvadó l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-etil-karbamidot kapunk. 35. példa 5 g (0,018 mól) 7-amino-l,3-dihidro-l-metil-5-(o-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 15 ml izopropilizocianátt.al katalitikus mennyiség trietilamin jelenlétében 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 2,5 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, mikoris a végtermék részben kikristályosodik. Az oldószert részben eltávolítjuk, a maradékot jéggel hűtjiik és a kristályosán kiváló terméket leszűrjük. Metilénklorid-etilacetát elegyből történő álkristályosítás után 185—-188 °C-on bomlás közben olvadó 1] -5-(o-fluor-fenil)-2,3- -dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-izopropil-karbamidot kapunk. 36. példa 11,1 g (0,03 mól) l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2- -hidroxi-etil)-karbamidot 150 ml acetonitrilben 3,9 ml acetilkloriddal és 9 g porított káliumkarbonáttal 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet forgó bepárlóban bepároljuk és a maradékot 500 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és metilénklorid-etanol elegygyel eluáljuk. Etilacetátos kristályosítás után 196—198 °C-on olvadó 2-{3-‘[5-(o-fluor-fenil)-2,3- -dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidoj-etilacetátot kapunk. Kitermelés: 5,0 g (40%). 37. példa a) 45 g karbobenzoxi-glicin 1 liter vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát jéghűtés közben 20 ml tionilkloriddal elegyítjük, majd 1 órán át jeges hűtés közben keverjük. Ezután 50 g 2-amino-5- nitro-2’-fluor-benzofenon 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük gyorsan hozzá, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot jéggel és 10%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal elegyítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kevés etilacetátban forrón oldjuk, kissé bepároljuk és éterrel elegyítjük. Ily módon benzil-{[2-(o-fluorbenzoil)-4-nitro-fenol-karbamoil]-metil}-karbamátot kapunk. Az anyalúgokat 100 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk és metilénkloriddal eluáljuk. így további mennyiségű fenti terméket kapunk. b) 4,5 g (0,01 mól) benzil {[2-o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-metil}-karbamát 50 ml vízmentes acetonnal képezett oldatához 4,5 g káliumkarbonátot (porított) és 2 ml metiljodidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és acetonnal mossuk. Az egyesített acetonos oldatokat bepároljuk, majd a maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és előbb 10:1, majd 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Éter-petroléter elegyből történő kristályosítás után 112 °C-on olvadó benzil {[2- (o-fluor-benzoil) -4-nitro-fenil-me- 1 il-karbamoil]-metil}-karbamátot kapunk. % 10,5 g (0,0225 mól) benzil{[2-(o-fluor-benzoil)-4- nitro-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamát 150 ml jégecettel képezett oldatához 23 g ón(II)klorid és 30 ml 1:1 arányú tömény sósav víz elegyét adjuk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég-ammónia elegybe öntjük és etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 350 g kovasavgélen kromatograf áljuk és metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Metilénklorid-éter elegyből történő kristályosítás után 83 °C-on olvadó benzil- {[4-amino-2-(o-fluor-benzoil)-fenil-inetil-karbamoil]-metil}karbamátot kapunk. «1) 0,8 g (0,0018 mól) benzil {[4-amino-2-(o-fluorbenzoil)-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamát és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 0,2 ml klóretil-izocianátot adunk, majd a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,1 ml klóretilizocianátot adunk hozzá és 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 70 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk és 5% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott benzil{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2- klór-etil)-karbamido/-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamátot izolálás nélkül alakítjuk tovább. 0 0,7 g nyers benzil {[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2- klór-etil)-karbamido/-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamát és 15 ml acetonitril oldatához 400 mg káliumacetátot és 700 mg 18-korona-6-t adunk, majd a reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, a maradékot víz-metilénklorid eleggyel kezeljük, és a vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk és 3:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott benzil{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2-acetoxi-etil) -karbamido/-f enil-metil-karbamoil ]-met il} - lairbamátot izolálás nélkül alakítjuk tovább. f) 250 mg benzil-{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2-acetoxi-etil)-karbamido/-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbaraát és 10 ml vízmentes metanol oldatához 50 mg nátriummetilátot adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet kevés ecetsavval pufferoljuk. A reakcióelegyet jég és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldat elegyébe öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
