182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
33 182499 34 radékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal majd 20:1 arányú metilénklorid-etanol eleggyel eluáljuk. A kapott rac-ém l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-3- -propil-lH- l,4-benzodiazepin-7-il ]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid etilacetát n-hexán elegyből történő kristályosítás után 105—110 °C-on bomlás közben olvad. 31. példa a) 94 g N-karbobenzoxi-DL-a-amino-vajsavból és 93 g (0,34 mól) 2-amino-5-nitro-2’-klór-benzofenonból a 30. példa a) bekezdése szerint racém benzil- ( 1- [2-(o-klór-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil ]-propilj-karbamátot állítunk elő, mely éter és nhexán elegyéből történő kristályosítás után 142 °C-on olvad. b) 70 g (0,14 mól) racém benzil-{l-[2-(o-klór-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamiol]-propil}-karbamátot a 25. példa b) bekezdése szerint alakítunk tovább. A kapott racém 3-etil-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on metilénklorid-éter elegyből történő kristályosítás után 242—243 °C-on olvad. e) 46,9 g (0,14 mól) racém 3-etil-5-(o-klór-fenil)-l,3- -dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont a 28. példa c) bekezdése szerint alakítunk tovább azzal a változtatással, hogy szobahőmérsékleten 16 órán át, majd 40 °C-on 3 órán keresztül keverjük. A kapott racém 3-etil-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on etilacetát és éter elegyéből történő kristályosítás után 161—162 °C-on olvad. d) 7,7 g (0,021 mól) racém 3-etil-5-(o-klór-fenil)-l,3- -dihidro-l-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2- -ont 85 ml tömény sósavban oldunk, majd 18 g ón(II)kloriddal elegyítjük és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jég és nátriumkarbonát oldat elegyébe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után racém 7-amino-3-etil-5-(o-klór-fenil) -1,3-dih idro-1 - -metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op. : 198—199 °C. e) 9,6 g (0,029 mól) racém 7-amino-3-etil-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2- -ont 50 ml tömény hidrogénbromidban oldunk és 0—5 °C-on lassan 5,2 g (1,65 ml) brómmal elegyítjük, majd 1 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióeiegvet jég és nátriumkarbonát-oldat elegyébe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilénklorid, éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott racém-7-amino-3-etil-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 251 °C-on bomlás köz. ben olvad. f) 4 g (0,01 mól) racém 7-amino-3-etil-6-bróm-5- -(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból az 1. példa a) bekezdése szerint előállított racém [3-etil-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2,5 ml 2-amino-etanol és 50 ml 1,2-diklór-etán oldatához adunk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélen előbb metilénkloriddal majd 10:1 arányú metilénkloridaceton eleggyel kromatografáljuk. Acetonos kristályosítás után 236—237 °C-on olvadó racém 1- [3-etil-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo- 1H-1,4-benzodiazepin-7-il ]-3-(2-hidroxi-etil) -karbamidot kapunk. 32. példa 4.2 g (0,15 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 60 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendáljuk és 2,1 g porított káliumkarbonátot és 1,6 ml dimetilkarbamoilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 napon át 20°C-on keverjük, majd jég és víz elegyébe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel kétszer-háromszor mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etanolpetroléter elegyből történő kristályosítás után 3-[5--(o-fluor-feniî)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- -benzodiazepin-7-il]-l,l-dimetil-karbamidot kapunk, amely 0,5 mól etanollal kristályosodik és 97 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 3,9 g (70%). 33. példa 4.2 g (0,015 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 50 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk és 2,5 ml p-metoxi-fenil-izocianátot és 2 csepp trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd részben bepároljuk és etilacetáttal elegyítjük. A kristályosán kiváló l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]3-(p-metoxi-fenil)-karbamid 240 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 5,9 g (02%). 34. példa 5 g (0,016 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 15 ml etilizocianáttal nitrogén-atmoszférában 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet metanol és jegesvíz elegyébe öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 155—160 °C-on bomlás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
