182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
25 182499 26 [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 3 ml 2-metilaminoetanol és 50 ml 1,2-diklóretán oldatához adunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen tisztítjuk metilénkloriddal, majd 10:1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel eluáljuk. A kapott 3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-(2-hidroxi-etil)-l-metilkarbamid acetonos kristályosítás után 196—198 °C-on bomlás közben olvad. 22. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 12,5 g (0,044 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 8 g 3-amino-1- propanol és 100 ml 1,2-diklór-etán oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, bepároljuk és a maradékot 270 g kovasavgélen kromatografáljuk és acetonnal eluáljuk. Acetonos kristályosítás után 118—119 °C-on bomlás közben olvadó l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH- l,4-benzodiazepin-7-il ]-3-(3-hidroxipropil)-karbamidot kapunk. 23. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,014 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metiI-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2,5 ml 2-amino-2-metil-l-propanol és 50 ml 1,2-diklór-etán oldathoz adunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal, majd 1:1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 162—176 °C-on bomlás közben olvadó l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-l,l-dimetil-etil)-karbamidot kapunk. 24. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 12,5 g (0,044 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 8 g 1-amino-2- propanol és 100 ml 1,2-diklór-etán oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal, majd acetonnal eluáljuk. Ezt a műveletet etilacetátos eluálással megismételjük. Etilacetátos kristályosítás után 149—151 °C-on bomlás közben olvadó racém l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3- (2-hidroxi-propil)-karbamidot kapunk. 25. példa a) 50 g karbobenzoxi-DL-alanint 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd jéghűtés közben 14 30 g tionilkloriddal cseppenként elegyítjük és 40 percen át keverjük. Ezután gyorsan 50 g 2-amino-5- nitro-2’-fluor-benzofenon és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk és a maradékhoz jeget és 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott racém benzil-(l-[2-(ofluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil}-etil]-karbamátot nyerstermék alakjában közvetlenül továbbalakítjuk. b) 70 g (0,15 mól) fenti terméket 200 ml 30—33%os jégecetes hidrogénbromid-oldattal elegyítünk, majd a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük és éterrel 2-3-szor extraháljuk. A vizes oldatot jéggel hűtjük, szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk, majd a metilénkloridos extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 40 ml jégecettel és 400 ml toluollal elegyítjük, 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat metilénkloridban oldjuk, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro- 3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on etilacetát-petroléter elegyből történő kristályosítás után 230—234 °C-on olvad. c) 95 g (0,30 mól) racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 1 liter vízmentes acetonban oldunk, 60 g porított káliumkarbonátot és 43 g dimetilszulfátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük és 48 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, jeges vízzel elegyítjük, metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 154—156 °C-on olvad. d) 85 g (0,26 mól) racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 700 ml tömény sósavban oldunk, majd lassan 180 g ón(II)kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 15 perc múlva jéggel lehűtjük és forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot jeges vízben oldjuk, 200 g nátriumkarbonát és 1 liter víz oldatával lassan meglúgosítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék etilacetátos kristályosítás után kapott racém 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 178—180 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
