182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
27 182499 28 e) Az 1. példa a) bekezdése szerint 5 g (0,017 mól) racém 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános racém [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3- dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot jéghűtés közben gyorsan fölös mennyiségű metilamin gázzal elegyítünk, majd a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet vízzel hígítjuk, metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilén klorid-etilacetát eleggyel, majd etilacetáttal eluáljuk. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 109—111 °C-on bomlás közben olvadó racém l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil- 2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil-karbamidot kapunk. 26. példa a) 120 g karbobenzoxi-L-alanint 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, jéghűtés közben 70 g tionilkloridot csepegtetünk hozzá és 40 percen át jéghűtés közben keverjük. Ezután 100 g (0,38 mól) 2-amino-5-nitro-2’-fluor-benzofenon és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját csepegtetjük lassan hozzá, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, és a maradékot jéggel és 10%-os nátriumhidrogénkarbonáttal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kevés metilén-kloridban oldjuk és éterrel elegyítjük. A kapott termék az (S)-benzil{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-etil}-karbamát. Metilénklorid-éter elegyből történő további átkristályosítás után 158—160 °C-on olvadó terméket kapunk, [a]2” = —23,4° (c = 1%, metilénklorid). Az anyalúgokat 600 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. További mennyiségű olajos terméket kapunk. b) 110 g (0,24 mól) (S)-benzil-{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-etil}-karbamát 400 ml 30—33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldattal képezett oldatához 30 ml metilénkloridot adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd bepároljuk, vízzel elegyítjük és éterrel 2—-3-szor extraháljuk. A vizes oldatot jéggel hűtjük, szilárd nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük, metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml jégecettel és 500 ml toluollal elegyítjük, 15—20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és bepároljuk. A viszszamaradó olajat metilénkloridban oldjuk és a kapott oldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 400 ml benzolban oldjuk és racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3- tályosítjuk. A kapott (S)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihid-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnal beoltjuk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ekkor 2 g racemát kristályosán kiválik. Az anyalúgot bepároljuk és éterrel elegyítjük. Éteres kristályosítás után 130—134 °C-on olvadó (S)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, [a]2, = +377,2 °C (c = 1%, metilénklorid). c) 57,5 g (0,18 mól) (S)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3- -metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 600 ml vízmentes acetonban oldunk, majd 48 g porított káliumkarbonátot és 21 ml metiljodidot adunk hozzá, és a reakeióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot jeges vízzel elegyítjük és metilénkloriddal többször extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből krisro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 118—126 °C-on bomlás közben olvad; [a]2í = = +563,1° (c = 1%, metilénklorid). d) 1 g (S)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7- -nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont részletekben 10 ml tömény sósavhoz adunk keverés és jéghűtés közben. A kapott oldathoz 0 °C-on lassan 2 g ón(II)kloridot adunk, majd jéghűtés közben 30 percen át keverjük, jeges nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk és metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Éteres kristályosítás után 100—110 °C-on bomlás közben olvadó (S)-7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 1 mól éterrel kristályosodik ; [a]“2 = +77,1° (c = 1%, metilénklorid). e) 4 g (0,011 mól) (S)-7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont —10 °C-on 35 ml, jéggel hűtött tömény sósavban oldunk, majd 1 órán át —10 °C-on klórgázt vezetünk be. Ezután 0—5 °C-on magasvákuumcsapda és nátronmeszes torony felhasználásával finom vákuumban (1—2 Hgmm) bepároljuk. A maradékot jég és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldat segítségével meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal, majd 20:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Ezt a műveletet 120 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon 20:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegygyel megismételjük. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 222—226 °C-on olvadó (S)-7- -amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk; [a]25 = = +92° (c = 0,5%, metilénklorid). f) 2 g foszgén 20 ml, jéggel hűtött 1,2-diklór-etánnal képzett oldatát szulfonáló lombikba mérjük be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
