182498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(iminoacetamido) -3-tiometilcef -3-em-4-karbonsav származékok előállítására
3 182498 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új 7—(iminoacetamido)—-3—tiometil—cef— 3—em—4—karbonsav-származékok —• ahol R jelentése furil-csoport, tienil-csoport, vagy fenil-csoport, Rj jelentése rövidszénláncú alkil-esoport vagy aminokarbonil-metil-csoport, és X valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot jelent (ahol az R2 és R3, illetve R4 és Rj csoportok egyike hidrogénatomot, másika pedig rövidszéníáncú alkil-csoportot képvisel) — továbbá e vegyületek sóinak és a sók hidrátjainak előállítására. Az (I) általános képletű vegyiiletekhez szerkezetileg közelálló, azonban a 7-es helyzetben eltérő szubsztituenst tartalmazó 3—tiometil—cef—3—4— karbonsav-származékok előállítását és biológiai aktivitását a 2 527 291 és 2 534 071 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat ismerteti. Az (I) általános képletű új vegyületek az ismert származékokénál kedvezőbb mikróbaellenes hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül példaként az alkálifémsókat (így nátrium- és káliumsókat), az ammóniumsókat, az alkáliföldfémsókat (így a kalciumsókat), a szerves bázisokkal, például aminokkal (így N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal vagy N,N’-dibenzil-etil-etiléndiaminnal), alkilaminokkal vagy dialkilaminokkal képezett sókat, továbbá az aminosavakkal (így argininnel vagy lizinnel) képezett sókat említjük meg. A sók mono- és di-sók egyaránt lehetnek. Az X helyén (b) általános képletű triazin-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek továbbá a triazin-csoport savjellegű enol-formájában is képezhetnek sókat. Az (I) általános képletű vegyületek szerves és szervetlen savakkal képezett addíciós sói közül példaként a következőket említjük: hidrogénhalogenidek (így hidrokloridok, hidrobromidok és hidrojodidok), egyéb ásványi savakkal képezett sók (így szulfátok, nitrátok, foszfátok és hasonlók), alkil- és monoaril-szulfonátok (így etánszulfonátok, toluolszulfonátok, benzolszulfonátok és hasonlók), valamint egyéb szerves savakkal képezett sók (így acetátok, tartarátok, málcátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbátok és hasonlók). Az (I) általános képletű vegyületek sói hidrátokat képezhetnek. A hidrátképződés az előállítási eljárás során is végbemehet, azonban a higroszkópos jellegű, eredeti állapotban csaknem teljesen vízmentes sók utóbb is képezhetnek hidrátokat. A korábbiakban említett rövidszénláncú alkilcsoportok legföljebb 7 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek. E csoportok közül példaként a metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-pentil- és n-heptil-csoportot említjük meg. A rövidszénláncú alkoxi-csoportok a fentivel analóg jelentésűek. A „halogénatom” megjelölésen mind a négy halogénatomot (azaz fluort, klórt, brómot és jódot) értjük; a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom lehet. Az (I) általános képletű vegyületekben R előnyösen furil-, tienil- vagy fenil-csoportot, különösen előnyösen furil-csoportot jelenthet. R4 jelentése célszerűen metil-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületekben X előnyösen (c) képletű csoportot vagy olyan (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelenthet, amelyekben az R2 és R-, illetve R4 és R5 szubsztituensek egyike hidrogénatomot, másika pedig metil-csoportot képvisel. X különösen előnyösen l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il- vagy l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5-6- dioxo-as-triazin-3-il- csoportot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselője a (7R)-7-[2-(2-furil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-[(/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav, valamint e vegyületek sói és a sók hidrátjai. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik, továbbá a sók hidrátjai (la) részképletű szin-izomerek vagy (Ib) részképletű anti-izomerek, továbbá szin/anti izomer-elegyek formájában képződhetnek. Különösen előnyösen az (I) általános képletű vegyületek szin-izomerjei, valamint a túlnyomórészt szin-izomerből álló izomer-elegyek. Az (I) általános képletű acil-származékok, továbbá azok sóit, illetve a sók hidrátjait a találmány értelmében úgy állíthat juk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti és a karboxil-csoport adott esetben védett állapotban lehet jelen — egy (III) általános képletű savval — ahol R és R4 jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, és a védőcsoportot lehasítjuk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R és R4 jelentése a fenti, Y kilépő csoportot jelent — víz jelenlétében egy (V) általános képletű tiollal — ahol X jelentése a fenti — reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott terméket sóvá, illetve só-hidráttá alakítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok adott esetben védett karboxil-csoportot tartalmazhatnak. A karboxil-csoport például könnyen hasítható észter (így szililészter, pl. trimetil-szililészter) formájában, vagy szervetlen vagy tercier szerves bázissal (például trietilaminnal) képezett só formájában lehet védve. A (III) általános képletű savak reakcióképes származékai közül példaként a következőket soroljuk fel: halogenidek (így kloridok, bromidok és fluoridok), azidok, anhidridek (előnyösen erős savakkal képezett vegyes anhidridek), reakcióképes észterek (így N-hidroxi-szukcinimidészterek) és amidok (így imidazolidok). A (IV) általános képletű vegyületek Y helyén kilépő csoportonként például halogénatomot (így klór-, bróm- vagy jódatomot), aciloxi-csoportot (így rövidszénláncú alkanoil-csoportot (például acetoxicsoportot) vagy rövidszénláncú alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoportot (például meziloxi- vagy toziloxi-csoportot) vagy azido-csoportot tartalmazhatnak. A (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon reagáltathatjuk (II) általános képletű savakkal vagy azok reakcióképes származékaival. Eljárhatunk például úgy, hogy a (III) általános képletű szabad savakat egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, közömbös oldószerben, így etilacetátban, aeetonitril-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
