182498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(iminoacetamido) -3-tiometilcef -3-em-4-karbonsav származékok előállítására
5 182498 6 ben, dioxánban, kloroformban, metilénkloridban, benzolban vagy dimetilformamidban kondenzáljuk a (II) általános képletnek megfelelő észterekkel, majd az észter-csoportot lehasítjuk. Kondenzálószerként karbodiimidek helyett oxazóliumsókat, például N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonátot is felhasználhatunk. Egy másik eljárásmód szerint a (II) általános képletű vegyületek sóit (például a trialkilammóniumsókat) a (III) általános képletű savak reakcióképes származékaival reagáltatjuk. A reakciót közömbös oldószerben, például a fent említett oldószerek valamelyikében hajtjuk végre. Egy további eljárásmód szerint a (III) általános képletű vegyületek halogenidjeit (előnyösen a megfelelő savkloridokat) reagáltatjuk a (II) általános képletű aminokkal. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, például vizes lúgoldat (célszerűen nátriumhidroxid-oldat), alkálifém-karbonát (például káliumkarbonát) jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen vizet alkalmazunk, azonban aprotikus szenes oldószereket, például dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy hexametilfoszforsavtriamidot is felhasználhatunk. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen körülbelül —40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten (például körülbelül 0—10 °C-on) reagáltatjuk (III) általános képletű vegyületekkel vagy azok reakcióképes származékaival. A (IV) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű tiolok reakcióját önmagában ismert módon, például körülbelül 40—80 °C-on (előnyösen körülbelül 60 °C-on) vízben, vagy körülbelül 6 és 7 közötti (előnyösen 6,5-es) pH-értékű pufferoldatban hajtjuk végre. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reak ciójának lezajlása után a kapott termékekről lehasítjuk az adott esetben jelenlévő védőcsoportot. A szililészter formájában kapott vegyületek (szilil ■ észterek) szilil-védőcsoportját vizes kezeléssel igen könnyen eltávolíthatjuk. A só (például trietilammóniumsó) formájában védett karboxil-csoportokat savas kezeléssel szabadíthatjuk fel. Savként pél - dául sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy citromsavat alkalmazhatunk. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű 7-amino-vegyületeket a megfelelő (VI) általános képletű vegyületek — ahol Y kilépő csoportot jelent — és (V) általános képletű tiolok reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójánál ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket szin/anti izomer-elegy formájában kapjuk, a megfelelő izomereket ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy megfelelő oldószer vagy oldószer-elegy felhasználásával végzett kromatografálással különítjük el egymástól. Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá e vegyületek sói és a sók hidrátjai antibiotikus — el sősorban baktericid — hatással rendelkeznek. E vegyületek hatásspektruma széles, és igen sokféle Gram-pozitív Gram-negatív mikroorganizmussal (köztük a S-laktamáz-képző Staphylococcus-fajokkal és különféle ß-laktamäz képző Gram-negatív baktériumokkal, így Haemophilus influenzae-val, Escherichia coli-val, Proteus- és Klebsiella-fajokkal) szemben aktívak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint a sók hidrátjai ennek megfelelően fertőzéses megbetegedések megelőzésére és kezelésére használhatók fel. E vegyületeket felnőttek kezelése esetén általában körülbelül 1—4 gr-os napi dózisban adagolhatjuk. A vegyületeket előnyösen parenterális úton juttatjuk a szervezetbe. Az (I) általános képletű vegyületek antimikrobás hatásának vizsgálata során a következő vegyületekkel végeztünk kísérleteket : „A” vegyület: (7R)-7-(2-/2-furil/-2-metoxiiminoacetamido)-3-[(/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5.6- dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-cef-3-em -4-karbonsav, „B” vegyület: (7R)-7-(2-/2-furil/-2-metoxiiminoacetamido)-3-[(/l-amino-l,2-dihidro-2-oxo-4- pirimidinil/-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav, ,,C” vegyület: (7R)-7-(2-fenil-2-metoxiimino-acetamido)-3-[(/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-3-cef-em-4-karbonsav, „D” vegyület: (7R)-7-(2-/2-furil/-2-metoxiiminoacetamido)-3-[(/l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5.6- dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil ]-cef-3-em -4-karbonsav, ,,E” vegyület: (7R)-7-(2-metoxiimino-2-/2-tienil/acetamido)-3-[(/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5.6- dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-cef-3-em- 4-karbonsav, ,,F” vegyület: (7R)-7-(2-/2-furil/-2-metoxiiminoacetamido)-3- [( /1-etil- l,4,5,6-tetrahidro-5,6- dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-cef-3-em-4- karbonsav, és ,,G” vegyület: (7R)-7-(2-/karbamoilmetoxi-imino/-2-/2-furil/-acetamido)-3-[(/l,4,5,6-tetrahidro- 4-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]cef-3-em-4-karbonsav. Az in vitro körülmények között végzett aktivitásvizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. A vegyületek in vivo körülmények között fellépő aktivitását egereken vizsgáltuk. 10—10 egérből álló állatcsoportokat intraperitoneális úton vizes Proteus mirabilis-szuszpenzióval fertőztünk meg, majd 1 óra elteltével az állatoknak szubkután úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet. A túlélő állatok számát a 4. napon határoztuk meg. A különböző dózisokkal végzett kísérletek adataiból interpolálással határoztuk meg azt a dózis-értéket (CD-,, mg/kg), amely a kísérlet során 50%-os túlélést biztosít. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük. A vegyületek toxicitási adatait egereken határoztuk meg, 24 órás vizsgálati időszak alatt. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük. Az (I) általános képletű vegyületeket, ezek sóit, illetve a sók hidrátjait gyógyászati készítményekké, előnyösen porampullás készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények kívánt esetben a fenti hatóanyagok mellett egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagokat előnyösen a parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények előállításához felhasz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
