182482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'Ó-hidroxi-,3'ß-hidroxi- és 3'-oxo-leurozin-származékok előállítására
15 182 482 16 Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett mó don. 9. példa Sók előállítása Más sók, így szervetlen anionokkal, alkotott sók, például kloridok, bromidok, foszfátok, nitrátok és hasonlók, valamint szerves aminokkal képezett sók, például acetátok, klóracetátok, triklóracetátok, benzoátok, alkil- vagy arilszulfonátok és hasonlók előállítása a megfelelő találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből történik az 1. példában a szulfátok előállítására megadott módon. Az előállítás során a megfelelő savval helyettesítjük alkalmas hígítóanyagban az 1. példában említett 2%-os etanolos kénsavat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak in vivo kísérletben egerekbe átültetett tumor ellen és metafázis zárat okoznak a kínai hörcsög petesejtjeiben szövetkultúrában, ahogy Siminoff [Applied Microbiology, 9,66—72 (1961)] ismerteti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egérbe átültetett tumor elleni hatásának bemutatására megadjuk a hatóanyag beadásának a módját, amely szokásosan az intraperitoneális út, egy adott dózis-szintnél 3—10 nappal a tumorral való beoltás után. Az 1. táblázatban néhány kísérlet eredményeit adjuk meg. A kísérletek során egerekbe átültetett tumort kezeltünk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel. A táblázat 1. oszlopában a vegyület nevét, a 2. oszlopban az átültetett tumor rövidítését, a 3. oszlopban a dózisszintet és 5 a kezelésre fordított időt napokban, a 4. oszlopban a beadás befejezése és az értékelés között eltelt napok számát, míg az 5. oszlopban a tumomövekedés gátlását vagy a túlélési idő növekedését százalékban adjuk meg (GLS = Gardner lymphosarcoma; 10 WA—256 = Walker patkány carcinoma 256, ASCITES B—16 és P—388 melanoma és leukemia törzsek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tumorgátló hatóanyagként való alkalmazás- 15 kor szokásosan parenterálisan adjuk be emlősöknek. A parenterális beadások közül az intravénás bevitel előnyös, bár kisebb emlősöknél, így egereknél, az intraperitoneális bevitelt részesítjük előnyben. Parenterális beadásra izotóniás oldatokat alkalma- 20 zunk, amelyek az (I) általános képletű alkaloid-bázis sóját tartalmazzák 1—10 mg/ml koncentrációban. A vegyületeket 0,01—15 mg/kg testsúly, előnyösen 0,1 lmg/kg testsúly, mennyiségben adjuk be patkányoknak hetenként egyszer vagy kétszer, 25 vagy minden két hétben, a hatóanyag aktivitásától és toxicitásától függően. Más változat szerint a terápiás beadási adag a testfelület szerint igazodik, mégpedig 0,1—10 mg/m2 emlősöknél 7 vagy 14 naponként. 1. táblázat Vegyület Tumor Adag mg/kgXnap Nap Százalékos gátlás vagy a túlélési idd megnövekedése 3-’a-hidroxi-4’-dezoxi-l-demetil-l-GLS 12X10 7 100 forrni lleurozidin- szulfát 11 84 6X10 7 94 11 100 3X10 7 93 11 85 1,5X10 7 69 11 51 1,8X19 8 74 15 toxikus 22 toxikus 7 67 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-C-3-GLS 12X10 7 100-karboxhidrazid 11 85 6X10 7 94 11 100 3X10 7 100 11 87 1,5X10 7 37 11 33 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-B—16 9x 3 36-szulfát WA—256 ASCITES 6X10 toxikus 3X10 5+ 1,5X10 479+ P—388 7,5X10 .102 3,75X10 79 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidin-szulfát P—388 7,5X10 38 + 5-ből 4 határozatlan túlélő
