182482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'Ó-hidroxi-,3'ß-hidroxi- és 3'-oxo-leurozin-származékok előállítására
indol alkaloidok legújabb és sikeres kémiai módosításainak az egyike szerint a C—3 észter-csoport egy amid vagy hidrazidcsoporttal van helyettesítve, a szokásosan velejáró C—4-acetil-csoport elvesztése mellett (ez a csoport helyettesíthető). A VLB, leurozidin, vinkrisztin, dezoxi-VLB „A”, és „B” leurokolombin, vinkadiolin, 4-dezacetoxi-VLB, 3’-hidroxi-4-dezacetoxi-VLB és más alkaloidok amidja a 837 390. számú belga szabadalmi leírásban vannak leírva. A fenti alkaloidok közül kettő, a VLB és a vinkrisztin, alkalmasnak bizonyult embernél jelentkező rosszindulatú betegségek kezelésére. E kettő közül a vinkrisztin a használhatóbb, de a legkevésbé hozzáférhető. Jovanovics és munkatársai (3 899 493. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) egy oxidációs módszert dolgoztak ki viszonylag nagyobb mennyiségű VLB-nek vinkrisztinné történő alakítására, amelynek során krómsavas oxidációt alkalmaznak alacsony (—60°C) hőmérsékleteken. Más alkaloidok, így leurozin, is vannak a Vinca rosea-ból származó dimerindol-dihidroindol frakcióban elég nagy mennyiségben és nagyon nagy szükség lenne ezeknek közvetlenül vagy közvetve vinkrisztinné — vagy a daganatos betegségek gyógyítására alkalmas más gyógyszerhatóanyaggá — való alakítására. Ismeretes, hogy a leurozin dezoxi-VLB „B-”vé (változó mennyiségű dezoxi-VLB „A”-val együtt) alakítható Raney-nikkellel való kezeléssel vízmentes etanolban visszafolyatás mellett történő melegítés közben. Ugyanerről írnak Neuss, Gorman, Cone és Huckstep szerzők is [Tetrahedron Letters, 783—7 (1968)]. A találmány szerinti eljárással az a célunk, hogy a viszonylag nagy mennyiségű leurozin-alkaloidot más — daganatellenes hatású — eddig még nem elérhető szerkezetekké alakítsuk. A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű 3’a-hidroxi-, 3’/?-hidroxi- és 3’-oxo-leurozin származékokat állítunk elő, ahol a képletben R1 jelentése hidroxil- vagy acetoxicsoport, R2 jelentése —CHS vagy —CHO csoport, R3 és R4 egyike hidrogénatom és a másik —C2HS csoport, R5 jelentése hidrogénatom, —OH vagy —OCNHCH, csoport II 0 R* jelentése hidrogénatom, —OH csoport, azzal a feltétellel, hogy az R5 és R6 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy —OH csoport, vagy R‘ és R“ jelentése együttesen =0 csoport, és R* jelentése —OCHa vagy —NHNH2 csoport. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban elfogadható sói is előállíthatók, önmagában ismert módon. A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy a leurozint Raney-nikkellel redukáljuk valamely oldószerben, és kívánt esetben a kapott 3’a-hidroxi- 4’-dezoxi-leurozidinre a 3’-helyzetben valamely funkciós csoportot viszünk rá. A találmány kiterjed 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidin leurozin-származék előállítására is, amelyre jellemző, hogy 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint gyenge oxidáló szerrel reagáltatunk valamely reakcióelegyben. A találmány szerinti eljárás magában foglalja az (I) általános vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű 3’-hidroxi-4’-dezoxi-dimer-indol-dihidroindol leurozin-származék előállítását is, ahol a képletben Ra és R4 egyike hidrogénatom, másika —C,HS csoport ; és R8 —OCH3-csoport, amelyre jellemző, hogy valamely (III) általános képletű 3’-oxo-vegyületet, ahol Ra, R4 és R8 jelentése a fenti, redukáló szerrel reagáltatunk valamely reakcióközegben. A 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkalenkoblasztin leurozinszármazék előállítására szolgáló eljárásra az jellemző, hogy 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidint gyengén bázikus reakciókörülmények között reagáltatunk. 4-dezacetil-3’a-dihroxi-4-dezoxi-leurozidin-3- -karboxhidrazidot úgy állítunk elő, hogy 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint hidrazinnal reagáltatunk valamely reakcióelegyben. 3’a-hidroxi-4’-dezoxi- 1-demetil- 1-f ormil-leurozidin leurozin-származékot úgy állítunk elő, hogy 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint valamely reakcióelegyben oxidálunk. Az említett képletben, ha R2 metilcsoport, Ra hidrogénatom és R* etilcsoport, akkor a vegyületek 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin-származékok (amelyeket dezoxi-vinkaleukoblasztin „A” származékoknak is nevezünk) ; ha R2 metilcsoport, R3 etilcsoport és R4 hidrogénatom, akkor a vegyületek 4’-dezoxi-leurozidin-származékok (amelyeket dezoxi-vinkaleukoblasztin „B” származékoknak is nevezünk) ; ha R2 formilcsoport, Ra hidrogénatom és R4 etilcsoport, akkor a vegyületek 4’-dezoxi-vinkrisztinszármazékok ; és ha R2 formilcsoport, Ra etilcsoport és R4 hidrogénatom, akkor a vegyületek 4’-dezoxi-l-formil-leurozidin-származékok. Olyan vegyületekre, amelyekben R1 jelentése —OH csoport, 4- -dezacetil-származékokra hivatkozunk. Az alapalkaloidokban magukban, így a 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin, 4‘-dezoxi-vinkrisztin és más alkaloidokban R8 jelentése OCH3 csoport. A 4’-dezoxi-l-formil-leurozidinek esetében az 1-metil-csoportot a leurozidinben formilcsoporttal helyettesítettük és az „1-demetil” megjelölést elhagytuk az elnevezés egyszerűsítése érdekében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyütek gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóinak a képzésére alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogén-klorid, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromossav, foszforossav. és hasonló savak, de használhatók gyógyászatilag elfogadható szerves savak is, így alifás mono- és dikarbonsavak, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, hidroxi-alkánsavak és alkándisavak, alifás és aromás szulfonsavak és hasonló savak. A gyógyászatilag elfogadható sók a szulfátok, piriszulfátok, biszulfátok, szulfitek, biszulfitek, nitrátok, foszfátok, nionohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
