182482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'Ó-hidroxi-,3'ß-hidroxi- és 3'-oxo-leurozin-származékok előállítására
7 182 482 8 propionátok, dekanoátdk, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátok, kaprátok, heptoanátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok,' citrátok, laktátok, 2-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok, és hasonló sók. A találmány szerinti eljárásnál a leurozint W—4 aktivitású Raney-nikkellel kezeljük vízmentes alkoholban Neuss, Gorman, Cone és Huckstep által leírt módon [Tetrahedron Letters, 783, (1968)]. Ez a módszer a dezoxi-vinkaleukoblasztin „A” és a dezoxi-vinkaleukoblasztin „B” mellett (mindkét vegyületet említik a szerzők) új anyagot, mégpedig" 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin „B”-t vagy előnyösen 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint, is eredményez. A redukció elvégezhető etil-acetátban, tetrahidrofuránban, toluolban vagy más megfelelő oldószerben is. E vegyület oxidációja 3’-keto-4’-dezoxi-leurozidint szolgáltat, amely kulcsvegyület, mint közbenső termék. A 3’-ketonnak nátrium-bór-hidriddel való redukciója 3’-/3-hidroxi-4’-dezoxi-leurozint eredményez, amely az epimer alkohol. A 3’-ketont epimerizálhatjuk is, így egy 4’-etil-származékot kapunk, amely a 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin (vagy dezoxi-vinkaleukoblasztin „A”) sorozathoz tartozik. Ennek az epimer ketonnak a redukciója mind 3’/?-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin-t, és kisebb mennyiségben 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztint eredményez. Az acilátokat a találmány értelmében bármely fenti 3’-hidroxi-vegyületből előállíthatjuk szabványos módszerekkel, így savanhidrid használatával tercier amin-bázis jelenlétében. A karbamátokat alkoholok és alkilizocianátok reakciója szolgáltatja. A C—3-amidok, hidrazidok és hasonló vegyületek a 837 390. számú belga szabadalmi leírásban leírt módon állíthatók elő. Azonnal nem tűnik ki, hogy Neuss, Gorman, Cone és Huckstep miért nem talált bizonyos menynyiségű 3’-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint, amikor leurozint Raney-nikkellel reagáltatott vízmentes etanolban. Az egyedüli különbség a találmány szerinti eljárás, valamint Neuss és munkatársai által alkalmazott eljárás között, úgy tűnik abban van, hogy a találmány szerinti eljárásban előhidrogénezett W—4 aktivitású Raney-nikkelt használunk, míg Neuss és munkatársai W—1 aktivitású Raneynikkelt alkalmaztak. A W—4 aktivitású Raneynikkel előállítását Robert L. Augustine ismerteti a „Catalytic Hydrogenation” című közleményben (Marcel Dekker. New York, 1969), és a katalizátort W. R. Grace gyártja. A 3’-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin hozamok 10% és 20% között mozognak az ' aktívabb Raney-nikkel használata esetén és ez a mennyiség már elég nagy ahhoz, hogy „elnézhető” legyen, ahogy ez Neuss és munkatársai esetében történt, akik a kevésbé aktív Raney-nikkelt alkalmazták. összefoglalóan elmondhatjuk, hogy a kevésbé aktív Raney-nikkel sokkal kisebb mennyi ségű 3’-hidroxi-származékot adott, ha egyáltalán volt ilyen vegyület jelen, de ha volt is, az olyan kis mennyiségű volt, hogy nem lehetett kimutatni. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin előállítása 10,0 g nagytisztaságú leurozin 700 ml 95%-os etanollal készített szuszpenzióját egy háromnyakú 1 literes gömblombikba tesszük, amely dugóval, mechanikus keverővei és visszafolyató hűtővel van felszerelve. Ezután 16 g W—4 aktivitású Raney-nikkelt adunk a szuszpenzióhoz és a reakcióelegyet keverés közben 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, utána pedig vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk (eluálásra 1:1:1 arányú metilén-klorid : etilacetát : etanol rendszert használunk). A vizsgálat azt mutatja, hogy leurozin nem maradt és két gyengén rezolvált termék van jelen, amelyek kis R, értékkel rendelkeznek. Ezután a reakcióelegyet hűtjük és szűrjük, majd a katalizátort 95%-os etanollal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk oly módon, hogy az elegyet körülbelül 150 ml-re betöményítjük. A keletkező elegyet melegítés közben újra oldjuk és az oldatot további etanol hozzáadásával 300 ml-re egészítjük ki és az oldatot kristályosítás végett állni hagyjuk. A kristályos anyag legnagyobb részben dezoxi-vinkaleukoblasztin „B” (4’-dezoxi-leurozidin). Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és így 4,5 g maradékot kapunk, amelyet 250 g szilikagél felett (I-es Woelm aktivitású) a következő módon kromatografálunk : a maradékot metilén-diklorid-oldatban oszlopra visszük és a kromatogramot 20:1:1 arányú dietil-éter : toluol : dietil-amin oldószer-eleggyel, amely növekvő mennyiségű metanolt (1,8-tól 45%-ig) tartalmaz, előhívjuk. Az első 1,75 liter eluátumot elöntjük. A következő 100 ml 468 mg terméket ad, amely lényegében - tiszta 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin és kis mennyiségű (<5%) megfelelő 6,7- -dihidro-származékkal van szennyezve. A következő 200 ml eluátum 648 mg tiszta 3’-a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint szolgáltat. A vegyület fizikai jellemzői a következők: pK„: (66%DMF) 8,19, 5,17; UV-spektrum: = 215 (e 4.51 xlO4), 263, 288, 297 nm; IR spektrum: y CHCI3 = 3450,1730,1230 cm-1 ; forgatóképesség: [a]2p = + 7,l°(CH3OH); tömegspektrográf: mje 810, 751, 469, 355, 282, 154; 100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum : <5CTMs’ 7,95 (brs, iH, indol N—H); 7,38—7,57 (m, 1H, Hu); 7,0—7,2 (m, 3H, HMiW»tM*); 6,52 (s, 1H, Hm); 6,09 (s, 1H, H„); 5,74-5,95) (brdd, J = 4, 10, 1H, H,); 5,45 (s, 1H, H4); 5,30 (brd, J = 10, 1H, H#); 3,79 és 3,80 (2s, 6H, C—24 és -25 metil) ; 3,75 (s, 1H, H,) ; 3,59 (s, 3H, 0—18’ COaCH3) ; 2,69 (s, 3H, N—CH3) ; 2,65 (s, 1H, Hw); 2,07 (s, 3H, CH3COa); 0,80 ■ és 0,95 (2t, J = 7,3, 6H, C—21 és -21’ metil). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
