182470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
3 182470 4 A találmány tárgya eljárás új 6,7-benzomorfánszármazékok és savaddíciós sóik előállítására. A 73.09158 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentésben olyan 6,7-benzomorfánszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2’-helyzetben hidroxilcsoporttal, az 5- és 9-helyzetben alkilcsoporttal és a 2-helyzetű nitrogénatomon 3—6 szénatomos 2-hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituáltak. A leírás szerint a vegyületek fájdalomcsökkeníő hatásúak. Az Eur. J. Med. Chem. 12, 271—278 (1977) olyan 2-hidroxi-alkil-6,7-benzomorfán-származékokat ír le, amelyek fájdalomcsillapító, morfin-antagonista és izomlazító hatásúak. A 75.02724 .számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés 5-metil-, -etil- vagy -propil-szubsztituenst és 0, 1 vagy 2 9-alkilszubsztituenst tartalmazó 2-tetrahidrofurfuril-benzomorf-szánnazékokról számol be. Analóg 2-tetrahidrofurfuril-benzomorfánokat ír le a 76-01924 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés; ezek két 9-alkilcsoporttal szubsztituáltak és az 5-helyzetben nem szubsztituáltak. A 75.09249 számú nyilvánosságra hozott holland ' szabadalmi bejelentés 9-metiI- és 5-metil- vagy -fenilcsoportot tartalmazó 2-tetrahidrofurfuril-6,7- benzomorfánokat ismertet ; ezek fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki. Benzomorfán-származékokat ír le a 71.04557 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés és az 1 299 669 számú brit szabadalmi leírás. Az említett közleményekben leírt 6,7-benzomorfánok a 2-helyzetú szubsztituensben hidroxilcsoportot tartalmaznak, a 9-helyzetben tercier szénatomjuk van, azaz a szénatomon csak egy alkil-szubsztituens van. Megállapítottuk, hogy azoknak a 6,7-benzomorfán-származékoknak, amelyek a 9-helyzetben kvaterner szénatomot tartalmaznak, és a 2-helyzetben legalább egy oxigénatomot tartalmazó szubsztituensük van, váratlan farmakológiai tulajdonságaik — különösen fájdalomcsillapító és/vagy morfin-antagonísta hatásuk — vannak. A találmány szerinti 6,7-benzomorfán-származékok szerkezetét — és a helyettesítők számozását — az I általános képlet mutatja be. Ebben a képletben A közvetlen kötést vagy egy —CH2— képletű csoportot, R, hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-, 2—3 szénatomos alkenol-, 2—3 szénatomos alkinil-, (1—2 szénatomos)-alkoxi-(l—2 szénatomos)-alkil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, Ra hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Rj és Ra az őket összekötő szénatommal együtt 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy egyetlen heteroatomként egy oxigénatomot tartalmazó, 4—6 szénatomos heterocikloalkil-csoportot alkotnak, R3 hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkenil-oxi-csoportot vagy egy R6COO-lltalános képletű csoportot jelent, és ebben a képletben R0 l—3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, R4 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot, R5 hidrogénatomot, hidroxil-, 1—3 szénatomos alkoxi- vagy R,COO— általános képletű csoportot jelent, és itt R, hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent. Általában azok a vegyületek előnyösek, amelyekben a nitrogénatom szubsztituensének oxigénatomja a gyűrű nitrogénatomjához képest b-helyzetben levő szénatomhoz kapcsolódik. Ezért A előnyösen közvetlen kötést jelent. Az I általános képletű előnyös vegyül eteknek különleges csoportját az la általános képletű vegyületek alkotják — ebben a képletben R ", hidrogénatomot, metil-, etil- vagy etilincsoportot, R’s, hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot, R % hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoportot, és R’4 hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil- vagy fenilcsoportot jelent. Még előnyösebb la általános képletű vegyületek az Ta’ általános képletű vegyületek — ebben a képletben R’4 a fenti jelentésű. Az I általános képletű vegyületek közül ezenkívül előnyösek az Ib általános képletű vegyületek —■ ebben a képletben R és R’4 a fenti jelentésűek, és Z egy —(CH2)„— általános képletű csoportot jelent, és itt n értéke 2, 3 vagy 4 lehet. Különösen előnyösek az Tb’ általános képletű vegyületek — ebben a képletben R’4 a fenti jelentésű. \z I általános képletű vegyületek szabad bázis alakjában vagy savaddíciós sóik alakjában fordulhatnak elő ; ilyen sók a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy szerves savakkal, például maleinsavval, oxálsavval vagy borkősavval alkotott sók. A 6,7-benzomorfán-szerkezet az 1- és 5-helyzetben két aszimetrikus szénatomot tartalmaz. Az 1-os és 5-ös szénatom közötti imino-etano-híd cií-/.-konfigurációjú (1,3-diaxiális), és ezért csak egy ra cérnát létezik, feltéve, hogy az oldallánchan további aszimetrikus szénatom nincs. A racemát optikai izomerjeire bontható fel. Ha az N-szubsztitucnsben egy vagy több aszimetrikus szénatom van, akkor több diasztereoizomer alak is létezhet. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek magukban foglalják a szabad bázist és a savaddíciós sókat a racemátokat, a szétválasztott optikai izomer alakokat és ezek keverékeit. A találmány szerinti I általános képletű vegyüleíeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő. a) Egy III általános képletű 2-acil-9,9-dimetil-6,7-benzomorfánt — Rx, R2, R3, R4, R5 és A a fenti jelentésű — redukálunk. A redukálást például valamilyen hibriddel, így lítiumaluminiumhibriddel végezhetjük. b) Egy IV általános képletű benzomorfánt — ebben a képletben R4 és R5 a fenti jelentésű — egy V 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
