182470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
5 182470 6 képletű vegyülettel alkilezünk — ebben a képletben A, Ej, R2 és R3 a fenti jelentésű, és Y nukleofil eltávolítható csoportot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy aril-, alkaril-, alkilszulfoniloxi-, előnyösen meziloxi- vagy tozilosi-csoportot jelent. c) A fenti IV általános képletű vegyületet egy VI általános képletű epoxiddal — ebben a képletben R, és Ra a fenti jelentésű — reagáltatjuk ; így olyan I általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében R3 hidroxilcsoportot és A közvetlen kötést jelent. A b) eljárás előnyösen úgy hajtható végre, hogy az V általános képletű alkilezőszert egyenértéknyi mennyiségben, vagy csekély feleslegben alkalmazzuk. Célszerűen az alkilezőszerrel nem reagáló savmegkötőszert használunk. Erre a célra szférikus gátolt aminokat, például diciklohexil-etilamint használhatunk, de általában a szervetlen bázisokat, például nátrium- vagy káliumkarbonátot, és különösen a nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonátot részesítjük előnyben. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben, például acetonban, butanonban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, dimetilszulioxidban, dioxánban, metilénkloridban, vagy az ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Előnyösen tetrahidorfuránt vagy dimetilformamidot, vagy ezek elegyét használhatjuk. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és az oldószer forráspontja között lehet. Kevésbé reakcióképes alkilezőszerek használatakor nátriumjodid vagy káliumjodid katalitikus, vagy egyenértéknyi mennyiségének hozzáadásával a reakciót gyorsíthatjuk. A b) eljárást alkalmasan iners szerves oldószerben, előnyösen kevés, azaz 1—6 szénatomos alkoholban, vagy egy ilyen alkohol és diklórmetán elegyében hajtjuk végre. Néha előnyös, ha a reakciókeverékhez vizet adunk. A reakció körülményei főleg az epoxid reakcióképességétől függnek. A reakció rendszerint néhány óra alatt végbemegy, és előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha illékony epoxidot használunk, akkor zárt rendszerre lehet szükség. Az V és VI általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből szokásos módon állíthatók elő. d) Egy IV általános képletű benzomorfánt — R4 és R5 a fenti jelentésű — egy VII általános képletű vegyülettel — A, R1; R2 és R3 a fenti jelentésű — Raney-nikkel jelenlétében reagáltatunk. e) Egy VIII általános képletű benzomorfánszármazékot — A, R5 és R4 a fenti jelentésű, R8 hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport — redukálunk. A redukálást például valamilyen hidriddel, így lítiumalumíniumhidriddel végezhetjük. f) Egy VIII általános képletű vegyületet — A, R4, R5 és Rs a fenti jelentésű — egy R9M általános képletű fémvegyülettel — R9 alkil-, alkenil-, alkínilvagy cikloalkilcsoport, M fématom vagy fémtartalmú csoport reagáltatunk. A fém például magnézium- vagy lítium lehet. Az I általános képletű vegyületek kívánt és lehetséges esetben egymásba is átalakíthatok. 4 g) Olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R5 hidroxilesoport, szokásos módon alkilezünk. h) Olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R5 hidroxilesoport, acilezünk. i) Olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R5 alkoxiesoportot jelent, az alkexi csoportot lehasítva hidroxilcsoporttal helyettesíthetjük. j) Olyan I általányos képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R5 aciloxicsoport, hidrolizálva az aciloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk. A találmány szerinti eljárásokkal kapott reakciótermékeket a reakciókeverékből ismert módszerrel különíthetjük el, és ismert módon tisztíthatjuk. A diasztereoizomereket eltérő fizikai és kémiai tulajdonságaikon alapuló ismert eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatografálással választhatjuk el egymástól. Az izomerek ilyen szétválasztását a szintézis végső szakasza után, vágj7 adott esetben egy korábbi szakaszban, a sztereoizomerek kialakulása után hajthatjuk végre. Olyan esetekben, amikor az I általános képletben R3 a koxi- vagy aciloxicsoportot jelent, a hidroxil- V3gyületek megfelelő diasztereoizomerjeit célszerűen előbb kromatográfia segítségével elválasztjuk egymástól. Ezután mindegyik elválasztott izomert külön alkilezzük vagy acilezzük. A racém keverékeket optikai izomerjeikre úgy bonthatjuk szét, hogy például alkalmas optikailag aktív savakkal alkotott sóikat szokásos módon szétválasztjuk. Az I általános képletű szabad bázisok és savaddíciós sóik szokásos módszerekkel egymásba kölcsönösen átalakíthatok. Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásos anyagok, Különösen fájdalomcsillapító és morfin-antagonista hatásuk jelentős, amint a következő kísérletekben kimutattuk : 1. Az Arzneimittel-Forsch. 13, 502 (1963) közleményben leírt módszer szerint hím Wistar-patkányokkal végzett farok-összehúzódási vizsgálatban a mért 15 másodperenjd idő 10 másodpercre csökkent. Az eredményeket a következő három fájdalomcsillapítási szint szerint értékeltük : a) mérsékelt fájdalomcsillapító hatás (M. A.); a farok összehúzódás időtartama 6 és 10 másodperc között van ; b) jellegzetes fájdalomcsillapító hatás (P. A.); 10 másodpercen belül nincs fa.rok-összehúzódás, de meleg vízben a farok kissé mozog ; c) sebészi fájdalomcsillapító hatás (S. A.); 10 másodpercen belül a farok nem húzódik össze, és nem mozog. 2. Nalorfin-hatás vizsgálata patkányokban: Hím Wistar-patkányoknak testsúlykilogrammonként 0,63 mg fentalint szubkután adtunk be, hogy légzéspangást, az egyensúlyozó reflex kiesését, izommerevséget, sebészi fájdalomcsillapítást és a szaruhártya- és fülcimpareflexek gátlását idézzük elő. Az ilyen jelenségek elleni hatást tekintettük a vizsgált vegyületek nalorfin-aktivitása mértékének. A szubkután injekció után 30 perccel az állatokat a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
