182461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új H2-receptor antagonista hatású tiazolszármazékok előállítására

13

182461

14

1. táblázat

Cimetidin, BL—6040 és BL—6044 relatív aktivitása izolált tengerimalac szívpitvaron

Vegyület

N

Koncentráció

Hisztamin EDS0 95%-os konfidencia határokkal (ng/ml)

Koncentráció-hatás görbe eltolódási tényezője

Cimetidinhez viszonyított aktivitási arány

Hisztamin

kontroll

8

—

0,19

(0,15-0,24)

—

—

Cimetidin

8

3X 10-5 M

4,80

(3,9—5,9)

25,26

1,0

Hisztamin

kontroll

2

—

0,45

(0,23—0,63)

—

—

BL—6040

2

3 X10-3 M

20,79

(19,99—21,63)

46,20

1,86

Hisztamin

kontroll

2

—

0,33

(0,27—0,40)

—

—

BL—6044

2

3X 10~5 M

14,25

(13,10—15,50)

43,18

1,74

N = vizsgálatok száma

letek kiértékelésére ennek az eljárásnak egy módosított változatát használtuk.

280—300 g súlyú, Long Evans fajtájú hím patkányokkal kísérleteztünk. Az állatokat egyedi ketrecekbe helyeztük, és 24 órán át éheztettük őket, azonban vízhez tetszés szerinti mértékben hozzájuthattak. Éteres altatás mellett a gyomrot középvonalnál történő vágással szabaddá tettük, majd a pylorus köré pamutból szőtt ligatúrát helyeztünk. A sebet bezártuk, az éteradagolást megszüntettük, majd az állatoknak intraperitoneálisan (hashártyán keresztül) 1 mg/kg mennyiségben cimetidint, BL—6040-et, BL—6044-et, vagy hordozóanyagot adagoltunk. Valamennyi vegyül etet egyenértéksúlynyi mennyiségű HCl-val oldhatóvá tettük, és vízzel a kívánt térfogatra felhígítottuk. Az állatokat a ketrecekbe visszatettük, ahonnan a vizes üvegeket ezt megelőzően kivettük, és két óra múlva éterrel elpusztítottuk őket. A gyomrot kivettük, és a két óra alatt összegyűlt gyomortartalmat térfogatmeghatározás céljából beosztással ellátott kémcsőbe gyűjtöttük össze. Ebből 1 ml-es mintának 0,02 NaOH-dal pH 7,0-re történő titrálásával, automatabürctta és elektromos pH-mérő (radiometer) alkalmazásával a gyomorsav titrálható savasságát mértük. A titrálható sav mennyiségét mikroegvenértéksúlyban számoltuk ki úgy, hogy a milliliterekben megadott térfogatot megszoroztuk a milliegyenértéksúly/liter-ben megadott sav-koncentráció-értékkel. A savmennyiség gátlásának %-os értékét a következő módon számoltuk ki:

Savmennyiség gátlása (%)=

Savmennyiség (kontroll) — Savmennyiség (vegyidet)

=----------------------------—---------------------------X100

Savmennyiség-kontroll

A teszteredményeket a 2. táblázatban összegeztük. Ezek az eredmények azt mutat ják, hogy patkányoknál két órás pylorus ligatura esetén a gyomor-25 savmennyiség gátlásában a BL—6040 vegyület 2,93-szor és a BL—6044 vegyület 2,11-szer hatékonyabb, mint a cimetidin.

on 2. táblázat

A BL—6040-nek, BL—6044-nek és a cimetidinnek a gyomorsavmennyiségre gyakorolt hatása patkánynál 2 órán át lekötött pylorus esetén

Vegyület

Dózis

(ip)

fi mól/ kg

Savmennyi'

aég

<%)

ED{0

gmól/kg

Aktivitás

mértéke

BL—6040

20

80

4,11

2,93

10

69

(1,76—7,60)

(1,1—12,4)

5

53

BL—6044

20

73

5,73

2,11

10

58

(1,81—7,60) (0,63—10,9)

5

52

Cimet idin

20

76

12,1

10

45

(5,49—33,4)

1,0

5

26

50 Minden dózisnál 5—20 állatot használtunk.

1. példa

l-Xitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[(tiazol-2-il)-metiltioj-etil-amino -etilén (BL—6040)

2,54 g (8,71 mmól) l-nitro-2-metiltio-2-{2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil-amino -etilén (előállítva a 4 046 907 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással), 5,08 ml propargQ gilamin és 30 ml acetonitril elegyét visszafolyató hűtővel ellátott edényben, nitrogén-túlnyomás alatt, 5 órán át forralva (refluxálva) kevertetjük, majd a kevertetést szobahőmérsékleten 11 órán át folytatjuk. A reakcióelegy szűrésével 1,12 g anyag 65 gyűjthető össze, melyet izopropanolból átkristá-8