182461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új H2-receptor antagonista hatású tiazolszármazékok előállítására
15 182461 16 lyosítunk, és ily módon a címben feltüntetett vegyületet nyerjük. Olvadáspont 121—123 °C. Elemanalízis a CuHMN402Sa képlet alapján számított : C : 44,28 ; H : 4,73 ; ISI : 18,78 ; S : 21,49% ; mért: C: 44,51; H: 4,63; N: 18,72; S: 21,31%. 2. példa l-Nitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[(tiazol-2-il)-metiltioj-etil-amino -etilén (BL—6040) A) 1,10 g (0,02 mól) propargilaminnak 22 ml metilalkohollal készített oldatát 25 °C-on, cseppenként hozzáadjuk l-metilszulfinil-l-metiltio-2-nitro-etilén kevertctett szuszpenziójához. Szobahőmérsékleten 1 óra múlva az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, hideg izopropanolban trituráljuk és szűrjük. Izopropanolból való átkristályosítás után nyerjük az l-metiltio-l-(2-propinil-amino)-2-nitro-etilént, melynek olvadáspontja 131—132 °C. Elemanalízis a C6HgNa02S képlet alapján, számított: C: 41,85; H: 4,68; N: 16,27; S: 18,62%. mért: C: 41,64; H: 4,52; N: 16,66; S: 18,65%. B) Az A) lépésben előállított termék egy oldatát körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2[(tirazol-2- -il)-metiltio]-etilaminnal kezeljük, és ily módon feldolgozás után a címbeli vegyiiletet nyerjük. 3. példa l-Nitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[iltiazol-2-il)-metiltio ]-etil-amino -etilén ( 11 Íj—6040). A) A 2. példa A) lépése szerinti eljárással előállított termék egy oldatát körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű ciszteinamin-hidrokloriddal és körülbelül ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatva termékként az l-nitro-2-(2-propinil-amino)-2-(2- -merkapto-etil-amino)-etilént nyerjük. B) Az A) lépésben előállított terméket egy nem reaktív oldószerben körülbelül akvimolekuláris mennyiségű 2-klór-metil-í iazollal és körülbelül ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatva a címben feltüntetett terméket nyerjük. 4. példa N-Ciano-N’-(2-propin-l-il)-N "-{2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidin (BL—6044). 4,40 g (16,1 mmól) N-ciano-N’-2-{-](tiazol-2-il)-metiItio]-etil -S-metil-izotiokarmadim (előállítva a 3 950 333 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással), 8,8 ml propargilamin és 35 ml metilalkohol elegyét kevertetve, visszafolyató hűtővel ellátott edényben, nitrogéntúlnyomás alatt, 16 órán át forraljuk (refluxáljuk). Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot meleg izopropanolban feloldjuk, lehűtjük, majd szűrjük, miáltal 2,26 g terméket nyerünk. Izopropanolból való átkristályosítással Darco-kezelés alkalmazásával állítjuk elő a címbeli vegyületet, melynek olvadáspontja 137,5— 139,5 °C. Elemanalízis a CnHuNÂ képlet alapján számított: C: 47,29; H: 4,69; N: 25,07; S: 22,95%. mért: C:47,37; H: 4,60; N: 25,43; S: 23,19%. 5 5. példa N-Ciano-N’-(2-propin-l-il)-N "-{2-‘[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidin (BL—6044) A) 16,0 g (0,109 mól) dimetil-cianoditioimidokarbonátnak és 6,03 g (0,109 mól) propargilaminnak 120 ml acetonitrillel készített oldatát kevertetve, visszafolyató hűtővel ellátott edényben, 4 órán át forraljuk (refluxáljuk), majd szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk a kevertetést. Feldolgozás után termékként 13,58 g (85%) N-ciano-N’-(2-propin-l-il)-S-metil-izokarbamidot nyerünk, melynek olvadáspontja 160—164 °C. B) Az A. lépésben előállított terméket körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil-aminnal reagáltatva, feldolgozás után a címben feltüntetett terméket nyerjük. 6. példa N-Oiano-N'-(2-propin-l-il)-N "-{2-[ )tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidin (BL—6044) A) Az 5. példa A - lépésében leírt eljárással előállított terméknek (1,53 g; 10 mmól), ciszteinamin-hidrokloridnak (1,136 g; 10 mmól) és 0,055 g hidrokinonnak 10 ml dimetilformamiddai készített elegyét enyhén melegít jük, míg egy oldat képződik. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 10 ml IN vizes nátriumhidroxidot, és nitrogént buborékoltatunk át rajta. Szobahőmérsékleten 17 órán át tartó állás után a reakcióelegyet szárazra bepároljuk, miáltal a kívánt termék és nátriumklorid elegye marad vissza. Az elegyből az N-ciano-N’-(2-propin-l-il)-N "-(2-merkapto-etil)-guanidint 10 ml etilalkohollal extraháljuk, és a B) reakciólépésnél ezt az ctanolos oldatot használjuk fel. B) Az A) lépésben előállított termék etanolos oldatát körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-klórmetil-tiazollal és körülbelül ekvivalens menynyiségű bázissal reagáltatjuk, és ily módon a címben feltüntetett terméket nyerjük. 7. példa Az 1. példa szerint általános eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy az ott felhasznált propargilamin helyett ekvimolekuláris mennyiségű 2- butin-l-amint, 3- butin-l-amint, 4- pentin-l-amint, 3-amino-I-butint, illetve 1,1-dimetil-propargilamint használunk, és ily módon termékként nyerjük az l-nitro-2-(2-butin-l-il-amino)-2-{2-[(tiazol-2-il)-metilcio]-etil-amino)-etilént, l-nitro-2-(3-butin-l-il-amino)-2-{2-[(tiazol-2-il)-metilfio]-etil-amino}-etilént, l-nitro-2-(4-pentin-l-il-amino)-2-{2-[ (tiazol-2-il)-met iltio ]-etil-amino -etilént, l-nitro-2-(3-butin-2-il-amino)-2- (2-[ (tiazol-2-il)-metiltio]-etil-amino {-etilént, illetve az 1- nitro-2-(2-metil-3-butin-2-il-amino)-2-{2-[(triazoI-2-il)-metil-tio]-etil-amino}-etilént. 8. példa A 4. példa szerinti általános eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy az ott felhasznált propargilamint helyettesítjük ekvimolekuláris mennyiségű 2- butin-l-aminnal, 3- butin-l-aminnal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
