182461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új H2-receptor antagonista hatású tiazolszármazékok előállítására
9 182461 10 dául a (c) vázlat szerinti eljárással, mely olyan (VI) képletű vegyület előállítását szemlélteti, ahol R11 jelentése metilcsoport. A VII képletű vegyületet a 841 526 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárással állítjuk elő, melyhez hasonló eljárásokkal analóg vegyületek is előállíthatok. Érthető módon, ha a fentiekben felhasznált propargilamint egy másik alkinilaminnal helyettesítjük, akkor az eljárás során olyan VI képletű vegyületet nyerünk, amely más alkinilcsoportot tartalmaz, és ezt a vegyületet a III képletű vegyülettel reagáltatva olyan I képletű vegyületet állíthatunk elő, mely a szóban forgó alkinilesoportot tartalmazza. III. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti c) eljárás szemléltetésére. A reakció egyes műveleteit egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vágj- szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (VI) képletű vegyületet a fentiekben a II. reakcióvázlatnál ismertetett módon állítjuk elő. A (IX) általános képletű vegyületnél a Z szubsztituens jelentése egy szokásos lehasítható csoport. Alkalmas ,,Z” lehasítható csoportok a szakemberek számára jól ismertek, és például a következők lehetnek: fluor, klór, bróm, jód, -0,SR12, ahol R12 jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport (például metánszulfonát), -03SR13, ahol R13 jelentése egy aril- vagy szubsztituált arilcsoport (például benzolszulfonát, p-brómbenzolszulfonát vagy p-toluolszulfonát), -03SF, acetoxi- vagy 2,4-dinitrofenoxi-csoport. Az egyszerűség kedvéért és gazdaságossági szempontból tekintve is azokat a (IX) képletű vegyületeket használjuk általában előnyösen, melyeknél Z jelentése klóratom. A (IX) általános képletű vegyületek és ezek analógjai kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagv például a Zh. Obshch. Khim. 31, 1356 (1961) [C. A., 55, 24719f (1961)] közlemény szerinti általános eljárásokkal előállíthatok. IV. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti bb) eljárás szemléltetésére. A reakció kivitelezését egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (X) általános képletű vegyület, ahol a képletben R11 jelentése a fenti, valamely (VI) általános képletű vegyületnek szokásos módon történő oxidációjával állítható elő. V. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti ba) eljárás szemléltetésére. A reakció kivitelezését egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (XI) általános képletű vegjület munkatársaink által kidolgozott eljárással állítható elő. Például a (XI) képletű vegyületet, ahol a képletben R11 jelentése metilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a dimetil-cianoditioimidokarbonátot propargilaminnal reagáltatjuk. A dimetil-cianoditioimidokarbonát előállítása a J Org. Chem., 32, 1566 (1967) közleményben ismertetett eljárásokkal történhet. Analóg vegjületeket analóg eljárások alkalmazásával nyerhetünk. VI. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti c) eljárás szemléltetésére. 6 A reakciót, amely hasonló ahhoz, amelyet a fenti III. reakcióvázlat ismertet, egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. VII. reakció vázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti bb) eljárás szemléltetésére. A reakciót, mely hasonló ahhoz, melyet a fenti IV. reakcióvázlat ismertet, egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (XIII) általános képletű vegyületeket a (XI) képletű vegyületek szokásos módon történő oxidációjával állíthatjuk elő. VIII. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) Cu I. igénypont szerinti a) eljárás szemléltetésére. A reakciót, mely hasonló ahhoz, meljret a fenti I. reakcióvázlatnál ismertettünk, egy inert oldószerben, szobahőmérsékleten, vágj7 szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (XIV) képletű vegyületet a J. Org. Chem., 32, 1566 (1967) közleményben leírt eljárással állítjuk elő. A (XV) képletű vegyületet a 3 950 333 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A XV képletű vegjület analógjainak és homológjainak előállításakor kiindulási anyagokként a (III) képletű) vegyület megfelelő analógjait vagy homológjait használjuk. A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés ebben a munkában valamely egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, amely 1—4 szénatomot lartalmaz. Terápiás felhasználáskor a jelen találmány szerinti gyógjTászatilag aktív vegyületet gyógyszerkészítményként alkalmazzuk, melyben a (vágj7 egy) hatóanj'ag legalább egy, bázis vágj' egy nem toxikus, gyógjTászati szempontból elfogadható savaddíciós só formájú szóban forgó vegjület, és a hordozóanj'ag egy gyógyászati szempontból elfogadható anyag. A gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan, parenterálisan vagy rektálisan, többféle formájú gyógyszerként. Ha egy szilárd hordozót használunk, akkor a készítmény lehet tabletta, kemény zselatin kapszulába helyezett por vagy pirula, vagy lehet pasztilla vagy szögletes tabletta is. Folyékony' hordozó használata esetén a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril oldat injekció számára, vagy vizes vagy nem vizes folyékony szuszpenzió. A kívánt formájú gyógj7- szerkészítmények szokásos technikák alkalmazásával állíthatók elő. Előnj'ösen egy egységnyi dózis hatóanyagtartalma körülbelül 50—250 mg, előnyösebb azonban, ha a hatóanyagtartalom körülbelül 100 és 200 mg közötti érték. A gyógyszer alkalmazásakor előnyös, ha azonos mennjdségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszert naponta 2—4-szer adunk a betegnek. A napi adag (dózis) előnyösen körülbelül 250—1000 mg, előnyösebb azonban, ha körülbelül 500— 750 mg. Hisztamin H2-receptorantagonistákról már kimutatták, hogy állatoknál és embernél a gyomorsavkiválasztást hatásosan gátolják, lásd Brimblecombe et al., J. Int. Med. Rés., 3, 86 (1975) közleményt. A cimetidin hisztamin H2-receptoranta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
