182449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
29 182419 30 Olvadáspont: 135—136 °C (butanolból kristályosítva). Elemanalízis : számított: C = 58,1%; H = 7,1%; N = 9,0%; talált : C = 57,2% ; H = 7,3% ; N = 9,0%. 18. példa, l-(Tozilanűdo-metil)-l-dezoxinojirimicin (54 kepletű vegyidet) 960 mg l-[&nűno-nietil)-l-dezoxinojirimicint 10 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyben 1 g tozilkloriddal 3 órán át visszafclyatás közben reagálhatunk. Ezután az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, és a maradékot acetonnal elkeverjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, vízben feloldjuk, és bázisos ioncserélővel semlegesítjük. Az ioncserélő eltávolítása után az oldatot rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk, és a maradékot vízből átkristályosítjuk. A kitermelés 600 mg 173—175 °C olvadáspontú l-ítozilanűdo-metil)-l-dezoxinojirimicin. NMR-spektrum: szingulett 8 = 2,36 ppm-nél (3H, p—CH3—C„H.—) multiplet! 8 = 2,4—2,7 ppm-nél (1H, HO—CH2— —CH—N% AA’BB’ rendszer 8 = 7,2 és 7,8 ppm között (4H, p—CH3—C7«//4—) A többi nyolc C—H proton nem rendelhető meghatározott jelhez, ezek 8 = 2,9 és 8 = 3,9 ppm között abszorbeálnak. 19. példa N-Metil-l-(tozil?.mjdc-nietil)-l-dezoxinojirimicin (55 képletű vegyidet) A vegyülni et a 6. példában megadott eljárással analóg módon állítjuk elő l-(toziíamido-metil)-l-dezoxir.o j ir i mi c i n bői. Olvadáspont : 218—219 °C (vízből kristályosítva). Elemanalízis : számított: C = 50,0%; H = 6,7%; N = 7,8%; talált : C = 49,7% ; H = 6,6% ; N = 8,1%. 20. példa l-(N-’Eenilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin (56 képletű vegyidet) 960 mg l-(ammo-inetil)-l-dezoxinojirhnicinhez 10 nd 1:1 arányú metanol-víz elegyben —20 °C-on 0,8 ml fenil-izocianátot adunk, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten % órán át keverjük. Ezután a hőmérsékletet fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Az oldószer eltávolítása után a maradékot egy cullulózzal töltött oszlopra viszszük fel. 10% vizet tartalmazó beutanollal végezzük az eluálást. A dezoxinojirimicin-származékot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk át. A kitermelés 400 mg 161—162 °C olvadáspontú 1-(N’-fenilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin. Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 218, m/e = 200 és m/e = 187 értékeknél találhatók. Egy további kisebb csúcs található m/e = 293 értéknél. 21. példa l-(Hidroxi-metil)-l-dezoxinojirimicin (60 képletű vegyület) 50 ml abszolút tetrahidrofuránba belemérünk 1,9 g litium-aluminium-hidridet, és hozzáadjuk 2,3 g 1-dezoxinojirműcin-l-karbonsav-etilészter 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 óra hosszat visszafclyatás közben forraljuk. Ezt követően keverés közben egymás után 20 ml etilacetátot, 2 ml vizet és 4 ml 15%-os kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kiváló csapadékot leszívatjuk és metanol— víz eleggyel extraháljuk. A metanolos-vizes extraktumot rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk, és a maradékot metanollal extraháljuk. A metanolos oldatot ismét bepárcljrk, és a maradékot vízzel egy hidrogén-formára hozott, erősen savas ioncserélővel töltött oszlopra visszük fel. Először vízzel, majd 0,25%-os ammónia-oldattal eluálunk. Az 1-hidroximetil-l-áezoxinojirimicint tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 500 mg l-(hidroxi-metil)-l-dezoxinojirimicint kapunk. Tömegspektrum: a legfontosabb csúcs (base peak) a felső tömeg-tartományban m/e == 162 értéknél van. Kisebb csúcsokat lehet találni az m/e = 144 és az m/e = 102 értékeknél. 22. példa N-(ß-Metoxi-etil)-l-dezoxinojirimicin (62 képletű vegyület) 15 ml víz és 5 ml metanol elegyében levő 5,2 g ß-metoxi-acetaldehid-dimetilacetält 0,6 ml tömény sósav-oldattal 48 órán át szobahőmérsékleten és 6 órán át 60 °C-on hidrolizálunk. Ezután szobahőmérsékleten 1,6 g 1-dezoxinojirimicint és 0,7 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd még 12 órán át 50 °C-on reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra bepároljuk, és a maradékot vízzel egy hidrogén-formára hozott, erősen savas ioncserélővel (AMBERLITE IR 120) töltött oszlopra visszük fel. Elősző11’ vízzel, majd 2%-os ammónia-oldattal eluálunk. Azokat a frakciókat, amelyek az N-(ß-metoxi-etil)-l-dezoxinojirimicint tartalmazzák, összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot a kevés kiindulási anyagtól történő megtisztítás céljából (1 -dezoxinojirimicin) cellulózzal töltött oszlopokon kromatografáljuk. Euttahószerként 9:1 arányú butanol-víz elegye! alkalmazunk. Kitermelés: 1,2 g N-(ß-metoxi-etil)-l-dezoxinojirimicin. Rf érték = 0,57 (vékonyrétegkromatográfiásan, a Merck-cég „Silicagel 60” lemezén; futtatószer: 100 : 60 ; 40 : 2 arányú etilacetát-metanolvíz-25%-os ammónia-oldat eleggyel). összehasonlításul az 1-dezoxinojirimicin R£ értéke = 0,3. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket : N-(ß-Metil-merkapto-etil)-l-dezoxinojirimicin (63 képletű vegyület) Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/c = 220, m/e = 208 és m/e = 176 értékeknél vannak (base peak). N-(ß-Etil-merkapto-etil)-l-dezoxinojirimicin (64 képletű vegyület) Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
