182449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
31 182449 32 tömeg-tartományban m/e = 220 és m/e = 176 értékeknél vannak (base peak). X-(ß-/ß-Metoxi-etoxi/-etil)-l-dezoxinojirimicin (65 képletű vegyület) Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 234, és m/e = 176 értékeknél vannak. További csúcsok találhatók m/e = = 218, m/e = 204, m/e = 158, m/e = 146 és m/e = 132 értékeknél. 23. példa X-(n-XoniI)-l-acetamidometil-l-dezoxinojirimicin (66 képletű vegyület) A vegyületet l-(acetamido-metil)-l-dezoxinojirimicinből a 3. példában leírttal analóg módon kapjuk nonilaldehiddel és nátrium-ciano-bórhidriddel metanolban végzett reduktív alkilezés útján. Tömegspektrum: a legfontdSabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 329, m/e = 288 (base peak), m/e = 270 és m/e = 258 értékeknél vannak. 24. példa l-(n-Nonilamino-metil)-l-dezoxinojirimicin (67 képletű vegyület) 40 ml metanolba bemérünk 1,9 g l-(amino-metil)-1-dezoxinojirimicint és 0 °C-on 1,2 ml excetsavat, 1,56 g nonilaldehidet és 0,7 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd azután egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, és egy hidrogén-formára hozott, erősen savas ioncserélővel (Amberlite IR 120) töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot 1 : 1 arányi! etanol—víz eleggyel, azután 0,3%-os, vizes ammónia-oldattal, és végül 1 : 1 arányú etanol-0. 6%-os vizes ammónia-oldat eleggyel eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzésnél l-(n-nonilamino-metil)-1-dezoxinojirimicint tartalmaznak egyesítjük és bepároljuk. Kitermelés 1 g cím szerinti vegyület. Rf érték = 0,52 (az 1-dezoxinojirimiciné 0,3). A lemez és a futtatószer megegyezik a 25. példában megadottal. 25 * * 25. példa X-Metil-nojirimicin-hidroklorid 1. A kiindulási anyagok előállítása 294,0 g (0,5 mól) 3-0-benzil-6-0-trifenilmetil-l,2- -izopropilidén-5-amino-5-dezoxi-oc-D-glükofuranóz és 83,6 ml trietilamin 800 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges hűtés közben 57 ml klórhangyasav-etilészter 360 ml abszolút tetrahídrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 20 °C-cn, majd a kicsapódott sóról leszívatjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetáttal felvesszük, vízzel kétszer kirázzuk, majd megszárítjuk és bepároljuk az etilacetátos oldatot. 318,6 g (az elméleti 98,3%-a) nyers 3-0-benzil-6-0-(trifenil-metil)-l,2-0-izopropilidén-5-(etoxikarbonil-amino)-5-dezoxi-a-D-gliikofuranózt kapunk enyhén sárga olaj alakjában. Ennek az olajnak 174,7 g-ját feloldjuk 340 ml abszolút éterben, és 10—15 °C-on 39 g lítium-alumínium-hidrid 690 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójába csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Jeges hűtés közben ezután a reakciót 520 ml etilacetát, 40 ml víz és végül 78,5 ml 15%-os káliumhidroxid-oldat becsepegtetésével leállítjuk. A reakcióelegyet leszívatjuk, a szilárd anyagot éterrel mossuk, és az éteres fázisokat vákuumban bepároljuk. 144,2 g (az elméleti 91,3%-a) 3-0-benzil-6- -0-(trifenil-metíI)-l,2-izopropilidén-5-metilamíno-5- -dezoxi-a-D-glükofuranózt kapunk színtelen olaj formájában. Ezt a nyers terméket 165 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldatot —70 °C-on 24,6 g nátrium 820 ml cseppfolyós ammóniával készített, és szárazjég-aceton keverékével hűtött oldatához csepegtetjük. Ezután még részletekben 2,5 g nátriumot adagolunk a rendszerhez, és 2 órán át keverjük. Ezt követően —70 °C-on részletekben 91 g ammónium-kloridot adunk a reakcióelegyhez, és egy éjszakán át hűtőfürdő nélkül lefüstölni hagyjuk. A kapott szuszpenziót 500 ml metanollal elkeverjük. A kapott keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot víz—kloroform rendszerrel felvesszük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist bepárcljuk. Az így kapott nyers terméket egy Dowex 50 WX 4 ioncserélőt tartalmazó oszlopon tisztítjuk. Etilacetátból történő átkristályosítás után 14,8 g (az elméleti 24,3%a), 124—126 °C olvadáspontú 5-metilamino-5- dezoxi- 1,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranózt kapunk. Elemanalízis a C10H19XO5 képletre (M = 239,2) : számított: C = 51,5%; H = 8,15%; X = 6,0%; 2. X-Metil-nojirimicin (hidroklorid) 470 mg 5-metilamino-5-dezoxi-l,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranóz 2 ml 6n sósav-oldattal készített oldatát 16 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, ezt követően vákuumban 20 °C-on bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és ismét bepároljuk kétszer. Az ilyen módon kapott nem kristályos N-metilnojirimicin-hidroklorid a szacharázgátlási tesztben háromszor olyan erős hatást mutatott, mint az 1-dezoxinojirimicin. 26. példa N-Eeni 1 -1 -d ezoxin oj irim i cin 1. A kiindulási anyag előállítása 20 g 120 °C olvadáspontú l-0-acetil-2,3-0-izopropilidén-6-(p-toluolszulfonil)-a-L-szorbofuranózt 30 ml anilinnal 5 órán át 110 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml etilacetátot adunk hozzá, és a kapott maradéktól megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a fölös anilintól nagyvákuumban végzett desztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot Dowex 50 WX 4 ioncserélővel végzett ioncserélős kromatográfiával tisztítjuk. Etil-ecet,át petroléter elegyből végzett átkristályosítás után 3,0 g 156 °C olvadáspontú 6-fenil-amino-2,3-0.izopropilidén-6-dezoxi-a-L-szorbofuranózt kapunk. X-Fenil- 1-dezoxino j irimicin 1.0 g 6-fenilamino-2,3-C-izopropilidén-6-dezoxi-a-L-szorhofuranózt 4 ml 6n sósav oldatban feloldunk és 24 órán át 0 °C-on állni hagyjuk. Ezt kö5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
