182439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,9-dioxo-11-alfa.16-dihidroxi-16-metil-1-hidroxi-metil-13-transz prosztén előállítására
9 182439 10 letben Z jelentése (CH2)6-csoport) szelektív 4(R)-hidroxilezése megy végbe [S. Kurozumi, T. Tora és S. Ishimoto, Tetrahedron Letters, 4959 (1973)]. A fenti célra más mikroorganizmusok is felhasználhatók. A találmány szerinti új prosztaglandin-származékok vérnyomáscsökkentő szerként, fekély-ellenes szerként, túlzott gyomor-szekréció, valamint gyomor-erózió kezelésére szolgáló szerként, egyéb nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel együtt (például indometacin, aszpirin és fenilbutazon) gyomor- és bélrendszeri fekélyesedés és egyéb gyomor megbetegedések megelőzésére szolgáló szerként, hörgőtágítószerként, gyulladásgátló szerként, magzetelhajtó szerként, szülést megindító, menstruációs ciklust szabályozó, szarvasmarhák és egyéb háziállatok ivarzását szabályozó szerként és a központi idegrendszerre ható szerként alkalmazhatók. Az ismert PFE, PGFa, PGF^ és PGA származékok már igen kis dózisban s összétett biológiai reakciókat váltanak ki. így például a PGE,, PGE2, PGAj és PGA2 származékok igen hatásos vérnyomáscsökkentők, erős simaizom-ingerlő hatást váltanak ki és anti-lipolitikus hatásúak. Ugyanakkor egyes ismert prosztaglandinszármazékok, számos felhasználási területen, csak igen rövid ideig tartják meg biológiai aktivitásukat. Ezzel ellentétben a találmány szerinti új prosztaglandin-származék sokkal specifikusabb a prosztaglandin-típusú hatások kiváltásában és/vagy jóval hosszabb ideig tartja meg biológiai aktivitásukat. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyület további előnye az, hogy stabilitása és élettartama hoszszabb. A találmány szerinti prosztaglandin-származék előnye az ismert prosztaglandin-származékokkal szemben, hogy az új származék az ismert származékoknál szokásosan alkalmazott intravénás, intramuszkuláris és szubkután injekciós vagy infúziós adagoláson felül orálisan, sublinguálisan, intravaginálisan, bukkálisan vagy rektálisan is adagolható. Ezek az adagolási módok azért előnyösek, mivel kisebb dózisban is biztosítják a találmány szerinti vegyületnek a szervezetben egyenletes szinten való tartását, és ezért a beteg önmaga is adagolhatja azt. A PGE!, PGE2, PGE3, dihidro-PGEj, PGFœ-, PGFr és PGA-vegyületek, továbbá azok észterei és gyógyászatiig alkalmazható sói igen értékes biológiai reakciókat váltanak ki. Ennek megfelelően e vegyületek farmakológiái célokra alkalmazhatók [lásd Bergstrom és társai: Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) és az ott idézett közleményeket). Ilyen hatás PGA- és PGE-vegyületek esetében a szisztemikus artériás vérnyomáscsökkentés (ez a hatás például az aortába és jobb szívbe vezetett kanülával ellátott, fenobarbitál-nátriummal altatott és pentolíniummal kezelt patkányokon mutatható ki); PGF-vegyületek esetében a vémyomásfokozó aktivitás, mely az előbbivel azonos módon mutatható ki ; simaizom-ingerlő hatás (ez a hatás például tengerimalac-ileumon, nyúl-duodénumon vagy ugróegér-vastagbélen mutatható ki); egyéb sima izomingerlő hatóanyagok aktivitásának fokozása; antilipolitikus hatás (a vegyületek izolált patkány-zsírszöveteken gátolják a spontán vagy epinefrinokozta glicerinfelszabadulást); PGE-vegyületek esetében gyomomedv-szekréció gátlása (kutyákon élelemmel vagy hisztamin infúzióval stimulált kiválasztására gyakorolt hatással mutatható ki); központi idegrendszerre való hatás; PGE-vegyületek esetében vérlemezkék adhéziójának csökkentése (ez a hatás a vérlemezkék üveghez való tapadásának vizsgálatával mutatható ki) ; továbbá fizikai behatások (például érsérülések) vagy vegyszerek (például ADP, ATP, szerotonin, trombin és kollagén) okozta vérlemezke-aggregáció és vérrögképződés gátlása ; valamint PGE- és PGA-vegyületek esetében epidermális proliferációs és szarusodásstimuláló hatás (ez a hatás embrionális csirke és patkány bőrszegment kultúrákon mutatható ki). A fent felsorolt biológiai aktivitások következtében az ismert prosztaglandin-származékok igen nagyszámú fertőzés, és szárnyasok, valamint emlősök, köztük emberek, házi állatok, zoológiái fajok, laboratóriumi kísérleti állatok, mint egerek, patkányok, nyulak és majmok nem kívánt fiziológiai kondíciójának tanulmányozására, megelőzésére, kontrollálására és kezelésére alkalmasak. A fenti vegyületek alkalmasak például emlősökön, köztük embereken az orrüreg eltömődésének gátlására. Ebből a célból a vegyületeket topikálisan gyógyászatiig alkalmas vivőanyaggal vagy aeroszol spray formájában 10 [ig—10 mg/ml dózisban adagolják. A PGA-, PGF- és PGE-vegyületek emlősökön, köztük emberen vérnyomás csökkentésére is alkalmasak. E gyógyászati célra a PGF ^-vegyületeket intravénás infúzió formájában, egyszeri vagy többszöri adagolással 25—2500 mg/testsúly kg-os napi dózisban adják be. Az infúzió beadagolási sebessége körülbelül 0,01—40 mg/ testsúly kg/perc. A PGE- és PGA-vegyületeket intravénás infúzió formájában, egyszeri vagy többszöri adagolással 25—2500 mg/testsúly kg-os napi dózisban adagolják. Az infúzió beadagolási sebessége 0,01—50 mg/testsúly kg/perc. Azok a PGE-, PGFa és PGF ^-vegyületek, melyek oxitocin- helyettesítésére alkalmasak, terhes nőkön vagy vemhes állatokon (például teheneken, juhokon és sertéseken) a szülés várható idejéhez közel eső időpontban a szülés megindítására, továbbá a méhen belül elhalt magzat kivetésére használhatók fel. Ez utóbbi célra a vegyületek már körülbelül 20 héttel a szülés várható ideje előtt alkalmazhatók. A PGF-hatóanyagot intravénás infúzió formájában, 0,1—50 mg/testsúly kg/perc dózisban juttatják a szervezetbe a szülés második fázisának (azaz az embrió kivetésének) idejéig vagy egy ahhoz közel eső időpontig. Hasonló módon a PGE-hatóanyagot intravénás infúzió formájában, 0,1—50 mg/testsúly kg/perc dózisban juttatják a szervezetbe az embrió kivetésének idejéig vagy ahhoz közel eső időpontig. E vegyületek különösen jó eredménnyel alkalmazhatók egy-vagy több hetes túlhordás esetén a szülés megindítására, továbbá azokban az esetekben, amikor a szülés 10—20 órával a burok megrepedése után sem indult meg. A PGE-, PGFa és PGFß-vegyületek alkalmasak továbbá menstruációs ciklussal rendelkező emlősök (köztük emberek) reprodukciós ciklusának szabályozására. E gyógyászati célra például a PGF2a-vegyületeket szisztemikusan, körülbelül 0,01—20 mg/testsúly kg dózisban adják be a kezelendő egyedeknek. Az adagolást előnyösen az ovuláció idején kezdik, és a menstruáció idején vagy közvetlenül az előtt fejezik be. Hasonló módon a PGE-vegyületeket 0,01—50 mg/testsúly kg dózisban adagolják. Ez a kezelés a terhesség első vagy második harmadában az embrió vagy az elhalt magzat kivetését is eredményezheti. Fentieknek megfelelően a fenti vegyületek magzatelhajtó szerként is alkalmazhatók. Alkalmasak továbbá egy elmaradt menstruációs periódus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
