182439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,9-dioxo-11-alfa.16-dihidroxi-16-metil-1-hidroxi-metil-13-transz prosztén előállítására
7 18243? járás alkalmazása [lásd G. Fallick, American laboratory, 1?—27. (1973. augusztus) és az abban idézett közlegények]. A nagy sebességű folyadék kromatográfiás eljárásról és az ahhoz szükséges berendezésekről további információk a Waters Associate, Inc.-tői, Maple Street, Milford, Mass kaphatók. A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív formában is előállíthatok, (128) általános képletű optikailag aktív 4-hidroxi-ciklopent-2-en-l-on-karbonsavaknak a B reakcióvázlaton ismertetett eljárással (129) általános képletű optikailag aktív védett hidroxi-keto-származékokká való átalakításával (lásd a G reakcióvázlatot). Az optikailag aktív 4-hidroxi-ciklopent-2-én-l-onszármazékok, mint például a (128) általános képletű vegyületek, előállítását az elábbiakban ismertetjük. A racém 4-hidroxi-ciklopentén-on származékok a (130) általános képletű, illetve a (131) általános képletű enantiomerekké oly módon választhatók szét, hogy valamely, a keton-csoporttal reakcióba lépő optikailag aktív reagenssel reagáltatjuk. A kapott diasztereomer keverék frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiásan vagy nagy sebességű folyadék kromatográfiás eljárással, szükség esetén recirkuláltatással, választható szét. Keton-csoporttal reakcióba lépő optikailag aktív reagensként 1-a-aminoxi-Y-metilpenténsav-hidrokloridot [(132) általános képletű vegyületek előállítására], (R)-2-aminoxi-3,3-dimetilbutánsav-hidrokloridot és 4-a-metilbenzil-szemikarbazidot alkalmazhatunk. A diasztereomer párok szétválasztása után, a keto-funkciós csoport viszszaállításával a (130), illetve (131) általános képletű enantiomereket kapjuk. A racém 4-hidroxi-ciklopentén-on származékoknak oximon keresztül való szétválasztása az irodalomban ismert eljárás szerint történhet [R. Pappo, P. Collins and C. Jung, Tetrahedron Letters, 943 (1973)]. A 4-(R)-hidroxi-ciklopentén-on-enantiomerek, mint például a (130) általános képletű vegyületek előállíthatok oly módon is, hogy első lépésben valamely (133) általános képletű tri-ont szelektív mikrobiológiai vagy kémiai redukcióval (134) általános képletű 4-(R)-hidroxi-cillopentán-dion-ná redukáljuk. Az aszimmetrikus redukció végrehajtására számos mikroorganizmus alkalmazható, ezek közül az egyik legelőnyösebben alkalmaztató a Dipodascus unincleatus. A redukciót kémiai úton a szokásos módon katalitikus hidrogénezéssel is végezhetjük (például 1 atmoszféra nyomáson hidrogénnel, metanolos közegben) katalizátorként foszfin ligandokat tartalmazó oldható dórium katalizátort, például [l,5-ciklooktadién(-bisz-)o-anizil-ciklohexilmetilfoszfin(ródium)I]tetrafluorborátot alkalmazva, ekvivalens mennyiségű szerves bázis, például trietilamin jelenlétében. A (134) általános képletű hidroxi-ciklopentén-dion-származékok (135) általános képletű enol-éter vagy enol-észter származékokká (mely képletben E jelentése alkil-csoport, előnyösen izo-propil-csoport, aroil-csoport, előnyösen benzoil-csoport vagy arilszulfonil-csoport, előnyösen 2-mezitilénszulfonil-csoport) való átalakítását például izo-propil-jodiddal bázis, például káliumkarbonát jelenlétében, oldószerként acetont alkalmazva, 15—20 órán át refluxoltatva végezhetjük, vagy 0,95 mólekvivalens mennyiségű benzoil-kloriddal, bázis, például trietilamin jelenlétében, vagy 2-mezitilénszulfonjlkloriddal aprotikus oldószerben —10— — 15, C°-op. A, (135) általános képletű vegyületeknek oldószer, például tetrahidrofurán vagy toluol jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, mint —60-----78 C°-on, feleslegben alkalmazott nátrium-bisz(2-metoxietoxi)alumínium-hidriddel való redukciójával, majdezt követően szobahőmérsékleten 1—3 órás enyhe savas hidrolízissel (vizessósav-oldattal 2,5-es pH-értéken vagy oxálsavval vagy nátrium-oxaláttal kloroformos közegben) (136) általános képletű 4(R) -hidroxi-ciklopentén-on-észter-származékok állíthatókelő. A (136) általános képletű észterek (130) általános képletű savakká hidrolizálhatók. A fenti reakciókat ismertetik az alábbi irodalmi helyek: C. J. Sih és társai, J. A. C. S. 95. 1976 (1973); J. B. Heather és társai, Tetrahedron Letters, 2213 (1973); R. Pappo és P. W. Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972); és R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Ann. N. Y. Acad, Sei., 180, 64 (1971). A (133) általános képletű ciklcpentén-trion-származékok ismert vegyületek, melyek (137) általános képletű észtereknek metanolos közegben, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében metil- vagy etiloxaláttal való reagáltatásával, majd a kapott (138) általános képletű intermediernek vizes-metanolos közegben vizes sósavval való dezalkoxilezésével állíthatók elő [J. Kutsube és M. Matsui, Agr., Biol. Chem. 33, 1078 (1969); P. Collins, C. J. Jung és R. Pappo, Israel Journal of Chemistry, 6, 839 (1968); R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Ann. N. Y. Acad. Sei., 180, 64 (1971); C. J. Sih és társai, J. A. C. S-, 95,1979 (1973) és J. B. Heather és társai, Tetrahedron Letters, 2313 (1973)]. A fenti eljárást az I. reakcióvázlaton szemléltetjük. A (137) általános képletű ketoészterek ismert módon állíthatók elő. Az egyik eljárás szerint — melyet az I reakcióvázlaton szemléltetünk — a (139) általános képletű acetil-etilacetát-nátrium-sót ismert módon megfelelő szénatomszámú (140) általános képletű vegyülettel, mely képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, reagáltatják, majd a kapott vegyületet dekarboxilezik és átészterezik. A (140) általános képletű prekurzorck közül a Z helyén —(CH2)6-csoportot tartalmazóak kereskedelemben kapható termékek és a 786 215 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő. A (146) általános képletű 4-hidroxi-ciklopentén-on-racemátok mikrobiológiai úton is szétválaszthatok, a K reakcióvázlaton ismertetett eljárás szerint. A (146) általános képletű racemátok (147) általános képletű 4-0- -alkanoil- vagy aroil-származékát (Rlg jelentésre alkilvagy aril-csoport), előnyösen 4-O-acetil- vagy 4-O-propionil-származékát, megfelelő mikroorganizmussal, előnyösen egy Saccharomyces speciesszel, például 1375— 143-mal, kezelve a 4(R)-enantiomer de-O-acileződik, amikoris a (148) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet a reagálatlan (149) általános képletű 4(S)-0-acil-enantiomertől kromatográfiás eljárással elválaszthatunk. Az elválasztás után a (149) általános képletű 4(S)-származék enyhe hidrolízisével nyerjük a (150) általános képletű 4(S)-hidroxi-ciklopentén-on-származékot [N. J. Marsheck és M- Miyano, Biochima ct Biphysica Acts, 316, 363 (1973)]. A (148) és (150) általános képletű 4-hidroxi-ciklopentén-on-származékok közvetlenül is előállíthatok a megfelelő (151) általános képletű 4-szubsztituálatlan-ciklopentéo-oh-származékok szelektív mikrobiológiai hidrpxilezésével. Például Aspergillus niger ATCC 9142 alkalmazásával a (151) általános képletű vegyület (mely kép8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
