182439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,9-dioxo-11-alfa.16-dihidroxi-16-metil-1-hidroxi-metil-13-transz prosztén előállítására
21 182439 22 létből az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékottkétszer forró hexánnal extraháljuk. A hexán eltávolítása után 16 g terméket kapunk. 8. referenciapélda 2-(8-hidroxi-7-oxo-oktil)-ciklopent-2-én-l-on előállítása 6,3 g 2-[6-(klórformil)-hexil]-ciklopent-2-én-l-on és 16 g trisz-trimetilszililoxi-etilén elegyét 90—100 C°-on argonatmoszférában 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 25 ml dioxánt és 10 ml 0,6 N sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 80 C°-on melegítjük, majd konyhasó oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2% ecetsavat tartalmazó étert alkalmazva. Ily módon 1,7 g terméket kapunk (Rf=0,45). 1. példa 1,9-dioxo-11 a, 16-dihidroxi- 16-metil-1 -hidroxi-metil-13-transz-prosztén előállítása A) 75,5 g (vinil-ónhidrid teljes mennyisége 150 mmol ; CMR alapján 120 mmol transz-izomer) E-l-tri-n-butilsztannil-4-metil-4-trimetilszilil-oxi-l-cktén 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, —78 C°-on 60 ml 2,0 M n-butillítium hexános oldatát adjuk 5 perc alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék —60 C° fölé. Az oldat hőmérsékletét 10 perc alatt —40 C°-ra emeljük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot —78 C°-ra lehűtjük. B) 17,25 g (132 mmol) rézpentinhez erőteljes keverés közben 48 ml (kb. 43,1 g, vagy 264 mmol) frissen desztillált hexametil-foszfortriamidot adunk. 20 perc múlva az oldathoz 300 ml étert adunk. A kapott tiszta világossárga színű oldatot 60 perc alatt —78 C°-ra hűtjük. C) az A) lépés szerint előállított vinillítium oldathoz a B) lépés szerint előállított rézkomplex oldatot adjuk 10 perc alatt úgy, hogy a hőmérséklet —65 C° fölé ne emelkedjen. A kapott halványsárga oldatot 60 percig —78 C°-on keverjük. D) A C) lépés szerint előállított oldathoz keverés közben —78 C°-on 10 perc alatt 23,07 g (60 mmol) 1-(1- -metoxi-l-metiletoxi)-8-[3-(metoxi-l-metiletoxi)-5-oxo-l-ciklopentén-l-il]-2-oktanon 50 ml éterrel készített oldatát adjuk úgy, hogy a hőmérséklet —65 C° fölé ne emelkedjen. 5 perc múlva a világossárga oldatot 10 perc alatt —40 C°-ra melegítjük. Ezután az oldatot —40 C°-on 1,5 órán át keverjük, majd 30 perc alatt —20 C°-ra hagyjuk felmelegedni, és ezután újra lehűtjük —78 C°-ra. A reakcióelegyhez 14,4 ml jégecet 100 ml éterrel készült oldatát adjuk. A kivált csapadékot mágneses keverővei keverjük. E) A D) lépésben kapott anyagot 750 ml éter segítségével 480 ml 1 N sósav és 240 ml telített ammóniumklorid kevert jéghideg elegyébe mossuk. A reakcióelegyet 0—5 C°-on 5 percig erőteljesen keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, majd 350 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2-szer 240 ml jéghideg 1 N sósav-oldattal 240 ml félig telített konyhasó-oldattal 240 ml 1 :1 arányú telített konyhasó-oldat ; telített nátriumhidrogénkarbonát elegyével, 240 ml félig telített konyhasó-oldattal, majd háromszor 240 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, vékony Celite szűrőrétegen át szűrjük, majd vákuumban körülbelül 30 C°-on betöményítjük. Ily módon 108 g sárga színű folyékony terméket kapunk. F) Az E) lépésben kapott terméket (60 mmol, 108 g), egy hasonló eljárásban kapott termékkel (57,7 mmol- 103 g) egyesítjük. A kapott anyagot (211 g) 940 ml ecetsav, 470 ml tetrahidrofurán és 235 ml víz oldatával kezeljük. A kapott oldatot 40—43 C°-on 60 percig keverjük. Kis mennyiségű (n-Bu)4Sn nem oldódik. A reakció elegyet 600 ml toluollal hígítjuk, majd rotációs bepárlón 30 C°-on 600 ml desztillátumot eltávolítunk. Az oldatot tartalmazó lombikot ezután normál vákuumdesztilláláshoz szereljük fel (szárazjég aceton eleggyel hűtött szedő). Az oldatot 600 ml toluollal hígítjuk, majd 600 ml desztillátumot távolítunk el (fürdő hőmérséklete 30 C°, 0,1 mm). Ezután az oldatot 600 ml toluollal hígítjuk és az oldat térfogatát 1000 ml-re csökkentjük. A kapott oldatot 600 ml toluollal hígítjuk, majd térfogatát 500 ml-re csökkentjük. A kapott oldatot újból 300 ml toluollal hígítjuk (összes felhasznált toluol mennyisége 2700 ml) és az oldatot bepároljuk. Ily módon 194 g keveréket kapunk. A keverék színtelen (n-Bu)4Sn-t és sötét színű borostyánkő színű olajat tartalmaz. G) Az F) lépésben kapott anyagot többszöri hexános mosással üvegkolonnában lévő 385 g Mallinckrodt SilicaAr CC—7 szilikagél oszlop tetejére visszük (5,8-szor 30 cm). Az oszlopot 2500 ml hexánnal mossuk, az ónhidrid eltávolítására. Az oszlopot ezután 4000 ml etilacetáttal mossuk. Az első 3250 ml-es etilacetátos eluátum bepárlásával 77,4 g, a második 750 ml-es eluátum bepárlásával 0,1 g borostyánkő színű olajat kapunk (összmennyiség 77,5 g). H) Kromatográfia 2: 1 arányú heptán-etilacetát eleggyel töltött 5,4cm-es átmérőjű oszlopba 970 g Mallinckrodt SilicaAr CC—7 szilikagélt töltünk. A kolonnát éjszakán át állni hagyjuk ; méretek : 5,4 x 98 cm. Ezt a kolonnát alkalmazzuk a G) lépésben kapott anyag java részének (71,0 g) tisztítására. 71,0 g G) lépésben kapott terméket 750 ml 2:1 arányú heptán-etilacetát elegyben és 50 ml etilacetálban oldunk. Az oldatot a fent ismertetett kolonnán kifejlesztjük. Az eluálást gyenge nitrogénnyomás alatt végezzük a 3—4 1/óra áramlási sebesség elérésére. A kapott frakciókat vékonyrétegen 20 : 1 arányú etilacetát-metanol oldószerrendszerben vizsgáljuk. A lapokat oly módon jjiivtuk elő, hogy először 2,4-DNP oldattal; majd rézacétát oldattal befújjuk és karbonizáljuk. Az oszlopot heptán-etilacetát gradienssel eluáljuk az alábbi táblázatban megadott adatok szerint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1-2
