182380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkaminsav-észterek előállítására
I 182380 2 A találmány tárgya új eljárás I általános képletü vinkaminsav-észterek — mely képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése etil-csoport — és 14-epimerjeik előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-oxim-észter-származékot — mely képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadottakkal egyező — adott esetben a reakcióelegyben in situ előállított kénessav vagy sói vizes oldatával 80—100 °C hőmérsékleten, 3,5—7 pH-értéken reagáltatunk, a kapott 14-epimerelegyet önmagában ismert módon szétválasztjuk. Az I és II általános képletekben R1 1—4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelenthet, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot stb. Az I általános képletű vegyületek ismert gyógyhatású vegyületek, melyek közül különösen a természetben is előforduló ( + )-vinkaminsav-metilészter, a (-f)-vinkamin rendelkezik jelentős agyi értágító hatással. A racém I általános képletű vegyületeket a 163 769 sz. magyar szabadalmi leírás szerint például valamilyen racém oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-észterből kiindulva 4 lépéses szintézissel lehet előállítani. Az eljárás egyes lépéseinek a kitermelései: 71%, 61%, 21%, illetve 85%, az összkitermelés pedig 7,7%. Optikailag aktív I általános képletű vegyületek a Helv. Chim. 60,1801 (1977) szerinti 4 lépéses szintézissel állíthatók elő, ahol az egyes lépések kitermelései a következők: 83%, 68% és az utolsó 2 lépésre 34%, így az összkitermelés: 19%. A 175 656 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás az előző eljárás utolsó két lépésének kitermelését 42%-ra javította, így a 4 lépés összkitermelése 24%-ra nőtt. A reakció folyamán azonban mellékreakciók, így észterhidrolízis, vízlehasadás is felléphetnek. Az előzőekben ismertetett eljárások közös hátránya, hogy viszonylag sok lépésből állnak és az összkitermelés meglehetősen alacsony, maximum 24%. Azt találtuk, hogy ha a II általános képletű vegyületekből a találmány szerinti eljárással állítjuk elő egy lépésben az I általános képletű vegyületeket, egyrészt az azonos kiindulási vegyületre nézve csökken az eljárás lépéseinek száma, nevezetesen 4 lépésről 2 lépésre, másrészt jelentősen megnövekszik az eljárás kitermelése, az alkalmazott reakció körülményei között ugyanis visszaszoríthatok mind a vizlehasadási, mind az észterhidrolízises mellékreakciók. AII általános képletű vegyületeket a megfelelő oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-észterekből állíthatjuk elő aromás szénhidrogén oldószerben tercier-butil-nitrittel, majd alkálifém-tercier-alkoholáttal és adott esetben valamilyen aprotikus dipoláros oldószerrel való reagáltatás útján 80%-os kitermeléssel. A találmány szerinti eljárásban reagensként használt kénessav vagy sói adott esetben in situ állíthatók elő és például az alábbi módok bármelyikével vihetők be a reakcióelegybe: alkálifémpiroszulfit és víz, alkálifémpiroszulfit, víz és tömény kénsav, alkálifémpiroszulfit, víz és ecetsav, alkálifémhidroxid, víz és kéndioxid, valamilyen alkálifémsó, mint amilyen a nátriumacetát, víz és kéndioxid, nátriumszulfit vizes oldat (szulfitlúg) formájában és tömény kénsav, valamilyen alkálifémsó, mint amilyen a nátriumacetát, tömény kénsav és kéndioxid stb. Az előző vegyületekben az alkálifém például nátrium vagy kálium lehet. A reakciót 3,5—7 pH értéken hajtjuk végre, amelyet bármilyen szerves vagy szervetlen sav adagolásával biztosíthatunk. A kedvező oldhatósági viszonyokat tekintve előnyösen kénsavat vagy ecetsavat használhatunk. A reakciót 80—110 °C, előnyösen 85—95 °C hőmérsékleten folytatjuk le atmoszferikus nyomáson vagy 0,1—0,5 atmoszféra túlnyomás alkalmazásával. A találmány szerinti eljárással 14-epimerelegyet kapunk, amelyet vagy önmagában ismert módon megfelelő oldószerek alkalmazásával szétválaszthatunk. A kiindulási II általános képletű vegyületekben az 1-helyzetű R2-csoport és a 12b-helyzetű hidrogénatom egymáshoz képest cisz (a, a vagy ß, ß) és transz (a, ß, illetve ß, a) térállású is lehet, ez a térállás a reakció folyamán nem változik, ugyanaz marad az I általános képletű végtermékben is. Ha a racém II általános képletű vegyületekből indulunk ki, a találmány szerinti eljárás eredményeképpen racém I általános képletű vegyületeket kapunk, ha pedig optikailag aktív a kiindulási anyag, a végtermék is optikailag aktív lesz. Azonban a racém végtermék kívánt esetben a szokásos módok bármelyikével rezolválható. A találmány szerinti eljárás előnye az ismertekhez képest, hogy ugyanazon kiindulási anyagra vonatkoztatva fele anynyi reakciólépés alkalmazásával 2,5—7,5-szeres kitermelésnövekedés érhető el. Ipari szempontból további előnyt jelent az, hogy a találmány szerinti eljárás során esetlegesen keletkező melléktermékek a megfelelő ugyancsak értékes gyógyhatású apovinkaminsav-észterekké alakíthatók. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa ( + )-Vinkamin 22 g (0,06 mol) (-)-la-etil-lß-(2'-metoxikarbonil-2'hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 20 ml ecetsav, 100 ml víz és 12 g nátriumpiroszulfit elegyét 6 órán át 90—92 °C hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegy pH-ját lehűtés után tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be és a bázikus kémhatású oldatot kétszer 60 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml 2%-os metanolos káliummetilát oldattal 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált ( + )-vinkamin kristályokat szűrjük, kétszer 10 ml metanollal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület súlya 13,7 g. Kitermelés: 65%. [a]“ = +41° (c = 1, piridin). Olvadáspont: 234—235 °C (klórbenzol). 2. példa ( + )-Vinkamin 36,9 g (0,1 mol) (-)-la-etil-lß-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo-[2,3a]kinoIizin, 16,8 ml ecetsav, 250 ml víz, 5,8 ml töményt kénsav és 75 g nátriumpiroszulfit elegyét 90 °C hőmérsékleten 7 órán át keverünk. Az elegy pH-ját lehűtés után 60 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk, a bázikus oldatot 200 ml és 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktumokról a diklórmetánt desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékhoz 110 ml 2%-os metanolos káliummetilát-oldatot adunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
