182380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkaminsav-észterek előállítására
3 182380 4 és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután hűtjük, 1 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük és a szűrőn lévő anyagot kétszer 30 ml metanollal mossuk, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 26,6 g ( + )-vinkamint állítunk elő. Kitermelés: 75%. [a]* = +41° (c= 1, piridin). Olvadáspont: 234—235 °C (klórbenzol). A szűrletet (epimerizálási anyalúg) szárazra pároljuk, a maradékhoz 16 ml etanolt, 20 g vízmentes p-toluolszulfonsavat és 120 ml toluolt adunk, majd az elegyet forraljuk, és a forralás közben 80 ml oldószert desztillálunk, ezt követően az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 10 °C-ra hűtjük, a hűtött elegyhez 50 ml toluolt és 50 ml vizet adunk, majd a pH-ját tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk. A toluolos réteget elválasztjuk, a vizes réteget 50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet 1 g Brockmann-féle alumíniumoxiddal derítjük, a derített oldatot 20 ml-re betöményítjük, a betöményített oldathoz 0,6 g kálium-tercier-butilát 40 ml etanollal készített oldatát adjuk és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 20 ml térfogatra pároljuk be, majd 10 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, kétszer 10 ml etanollal mossuk és szárítjuk. így 3,5 g ( + )-apovinkaminsav-etilésztert állítunk elő. Kitermelés: 10% a kiindulási anyagra vonatkoztatva. Olvadáspont: 145—147 °C. [a]” = 141° (c = 1, kloroform). 3. példa ( + )-Vinkamin 36,9 g (0,1 mol) ( + )-la-etil-lß-(2'-metoxikarbonil-2'--hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo-[2,3-a]kinolizin, 16,8 ml ecetsav, 250 ml víz, 15 ml tömény kénsav és 46,5 g nátriumszulfit elegyét 6 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegy pH-ját lehűtés után 60 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk, a bázikus kémhatású oldatot kétszer 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatról a diklórmetánt desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékhoz 110 ml 2%-os metanolos káliummetilát-oldatot adunk és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük majd a kivált kristályokat szűrjük, kétszer 30 ml metanollal mossuk és 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 20,8 g ( + )-vinkamint állítunk elő. Kitermelés: 59%. Olvadáspont: 234—235 °C (klórbenzol). 4. példa ( + )-Vinkamin 2 literes zománcozott autoklávban 50 g (-)-l a-etil-lß-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etiI)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 82 g nátriumacetát, 700 ml víz és 15 ml tömény kénsav elegyébe 64 g kéndioxid gázt vezetünk, majd a készüléket lezárjuk és 5 órán át 80 —90 °C hőmérsékleten 0,2—0,3 atm túlnyomáson melegítjük. Lehűtés után a készüléket kinyitjuk, a reakcióelegyhez 130 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk és a bázikus oldatot kétszer 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános rétegeket szárazra pároljuk és a párlási maradékot 150 ml 2%-os metanolos káliummetilát oldattal 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, kétszer 30 ml metanollal mossuk és 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 29 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 60,5%. [a]* = +42° (c = 1, piridin). Olvadáspont: 234—235 °C (klórbenzol). 5. példa ( + )-Vinkaminsav-etilészter Mindenben a 2. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 38,3 g (0,1 mol) ( — )-1 a-etil-1 ß-(2'-etoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint használunk. Az epimerizálást a megfelelő mennyiségű etanolos káliumetilát oldattal végezzük. így 27,4 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 60,5%. [a]” = +42° (c = 1, piridin). Olvadáspont: 234—235 °C (klórbenzol). 5. példa ( + )-Vinkaminsav-etilészter Mindenben a 2. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 38,3 g (0,1 mól) ( - )-1 a-etil-1 ß-(2'-etoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint használunk. Az epimerizálást a megfelelő mennyiségű etanolos káliumetilát oldattal végezzük. így 27,4 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 74%. Olvadáspont: 238—240 °C. Az epimerizálási anyalúghoz 20 g vízmentes p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet 50 ml térfogatra pároljuk be. A bepárolt elegyhez 150 ml toluolt adunk, majd az elegyről 75 ml oldószert desztillálunk le, miközben a belső hőmérséklet eléri a 110 °C-ot. A reakcióelegyet ezután 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 10 °C-ra hűtjük, 50 ml toluolt és 50 ml vizet adunk hozzá és az elegy pH-ját tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk. A toluolos réteget elválasztjuk, a vizes réteget 50 ml toluollal extraháljuk és az egyesített toluolos extraktumokat szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet 5 g Brockmann-féle alumíniumoxiddal derítjük. A derített szűrletet 20 ml-re bepároljuk, a maradékhoz 50 ml etanolt adunk, amelyből még 25 ml-t desztillációval eltávolítunk. Az anyalúgot 10 °C-ra hütjük. A kivált kristályokat szűrjük, kétszer 10 ml etanollal mossuk és szárítjuk. így 3,9 g ( + )-apovinkaminsav-etilésztert állítunk elő. Kitermelés: 11% a kiindulási anyagra vonatkoztatva. Olvadáspont: 142 °C. 6. példa ( + )-Transz-vinkamin(3ß, 16a) és (+)-transz- 14-epivinkamin(3ß, 16a) 51 g (0,15 mól) ( — )-transz-1 a-etil-1 ß-(2'-metoxi-karbonil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
