182298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6,8,9-tetrahidro- 7-H-ibenz[d, f]azonin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 182298 10 (0,04 mól) tebainnal reagáltatjuk és az 1. példában leírt módszerrel feldolgozzuk. 14,5 g (az elméleti kitermelés 76,5%-a) ( - )-6-(2'-klór-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7- -metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok formájában. Etil-acetát és 2-propanol térfogat szerint 1 : 1 arányú elegyéből végzett átkristályosítás után az anyag olvadáspontja 240 °C; [a]?= - 138,4° (c= 1, vízben). 5. példa ( ± )-6-Benzil-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin. Az 1. példa szerinti eljárással előállított 13,2 g (0,03 mól) (—)-6-benzil-2,12-dimetoxi-l -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridból 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal felszabadítjuk a bázist. A szabad bázist 50 ml toluol és 5 ml dimetil-formamid elegyével felveszszük. Az oldatot 100—105 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 0,09 mól 20%-os metanolos fenil-trimetil-ammónium-hidroxid-oldattal összekeverjük. A reakcióelegyet 1,5 órán át úgy forraljuk, hogy a metanol ledesztilláljon, e művelet végén a reakcióelegy forrpontja kb. 140 °C. A reakcióelegyet ezután ezen a hőfokon még egy órán át hevítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékból vízgőzdesztillációval eltávolítjuk a dimetil-anilint. A maradékot 125 g szílikagélen (0,003—0,2 mm) toluolban kromatografáljuk. Az eluálást kb. 0,6 liter, 1% etanolt tartalmazó toluollal végezzük és az egyes frakciókat spektroszkópiai vizsgálatnak vetjük alá (IR/NMR). A tiszta terméket, amely gázkromatográfiásán 98,5%-os tisztaságú, nem kristályos, csaknem teljesen színtelen gyanta alakjában kapjuk (TLC : Rf = 0,55, F 254 szilikagélen, metanol és sósav térfogat szerint 1 : 9 arányú elegyével). 7,8 g ( ± )-6-benzil-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk (az elméleti kitermelés 65%-a). 6. példa ( - )-6-(3'-Metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin. 8,5 g (0,02 mól) (-)-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi--l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,i]azonint (melyet a 2. példában leírt eljárással állítottunk elő) feloldunk 50 ml toluol és 5 ml dimetil-formamid elegyében, majd ezt 0,08 mól 20%-os metanolos fenil-trimetil-ammónium-hidroxid oldattal keverjük és az 5. példában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk, majd feldolgozzuk. A terméket 80 g szilikagélen (0,063—0,2 mm) végzett oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. 6,2 g (az elméleti kitermelés 69,4%-a) ( - )-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12- -trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk, csaknem teljesen színtelen gyanta formájában. TLC : Rf = 0,55 (F 254 szilikagélen, metanol és kloroform térfogat szerint 1:9 arányú elegyével); gázkromatográfiás tisztaság 99,3%; [a]J?= - 3,7° (c= 1, metanolban). 7. példa (-)-l-Acetoxi-6-(3'-metoxí-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-2,12-dimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin. 15,2 g (0,032 mól) (-)-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimet-oxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]-azonint (előállítása a 2. példa szerinti eljárással történt) 6 órán át 50 ml ecetsavanhidriddel forralunk, 120- 130 °C hőmérsékleten. Az ecetsavanhidrid feleslegét ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot víz és dietil-éter között megoszlatjuk és az éteres fázist vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, az így kapott maradékot toluollal felvesszük és 250 g (0,06—0,2 mm) szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerkánt 1% metanolt tartalmazó toluolt használunk. 10,0 g (az elméleti kitermelés 65,7%-a) (-)-l-acetoxi-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-2,12-dimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk, csaknem teljesen színtelen gyanta formájában. TLC ; Rf = 0,55 (F 254 szilikagélen, metanol és kloroform térfogat szerint 1 :9 arányú elegyével); gázkromatográfiás tisztaság = 99,7%; [u]?= -9,0' (c = 1, metanolban). 8. példa ( - )-1 -Acetoxi-6-benzil-2,12-dimetoxi-7-metil-5,6,8,9- -tetrahidro-7H-dibenz[d,f)azonin. 9,0 g (0,02 mól) (-)-6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint (melyet az 1. példa szerint állítottunk elő) a 7. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és feldolgozunk. Ily módon 8,7 g (az elméleti kitermelés 97%-a) (~)-l-acetoxi-6-benzil-2,12- -dimetoxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk, csaknem teljesen színtelen gyanta formájában TLC : Rf = 0,5 (F 254 szilikagélen, metanol és kloroform térfogat szerint 1 :9 arányú elegyével); gázkromatográfiás tisztaság=95,3%; [a]? = -2,5° (c= 1, metanolban). 9. példa 6-Benzil-2,12-dimr '»•- ’ -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin. 8,5 g (0,35 mól) magnézium forgácsból és 40 ml (0,35 mól) benzil-kloridból vízmentec dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk és ezt tetrahidrofuránban oldott 30 g (0,1 mól) nortebainnal reagáltatjuk 30 °C hőmérsékleten. 2 óra múlva a reakcióelegyet 55 'C-on telített vizes ammónium-klorid-oldattal keverjük és ezt követően feldolgozzuk. 15 g nyers bázist kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó toluol) tisztítunk. Színtelen kristályok formájában 6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk. Etil-acetát és metilén-klorid elegyéből végzett átkristályosítás után az anyag olvadáspontja 62—65 °C. 10. példa (+)-2,12-Dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-6-fenetil-5,6,8,9- -tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin. 200 ml vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk 5,5 g (0,23 mól) aktivált magnéziumforgácsból és 41,5 g (0,24 mól) fenetil-bromidból. Ehhez 35—40 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 31,5 g (0,1 mól) tebaint, 0,4 liter vízmentes benzolban oldva. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 48 g ammónium-klorid 200 ml vízzel készült oldatával megbontjuk. A szokásos feldolgozás és a bázisnak hidrokloriddá való átalakítása (etilacetátos hidrogén-klorid-oldat) után 7,3 g (az elméleti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
