182298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6,8,9-tetrahidro- 7-H-ibenz[d, f]azonin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Il 182298 12 kitermelés 21%-a) (+)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metiI-6- -fenetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,fjazonin-hidrokloridot kapunk. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után a vegyület olvadáspontja 227,6 °C. 11. példa (—)-6-(2'-6'-diklór-benziI)-2,12-dimetoxi-7-metil-1 -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin. Vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk 6,6 g (0,265 mól) aktivált magnézium forgácsból és 54,3 g (0,265 mól) 2,6-diklór-benzil-kloridból. Az oldatot a fentiekben leírt módon, vízmentes benzolban oldott 39 g (0,125 mól) tebainnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd tömény vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. A szerves fázis elválasztása és annak feldolgozása után nyers bázist kapunk, melyet etil-acetátban oldott hidrogén-kloriddal átalakítunk hidrokloriddá. 34,5 g (az elméleti kitermelés 52%-a) (-)-6-(2',6'-diklór-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-1 -hidroxi-5,6,8,9-tetrahídro-7H-dibenz[d,í]azonin-hidrokIoridot kapunk, amely 2-propanolból végzett átkristályosítás után 255 °C-on olvad. 12. példa (—)-6-(3'-metil-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-1 -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin. Az 1. példában leírtakkal analóg módon 7,7 g (0,31 mól) magnéziumforgácsból és 57 g (0,31 mól) 3-metil-benzil-bromidból vízmentes dietil-étcrben Grignard-reagens-oldatot készítünk. Ezt összekeveijük 45,5 g (0,145 mól) tebainnak 525 ml benzollal készített oldatával. A reakciót teljessé teszszük olymódon, hogy az elegyet 2 órán át 50 °C-ra melegítjük. A szokásos módon történő feldolgozás után 40 g nyers bázist kapunk. Ebből etil-acetát és 2-propanol térfogat szerint 2:1 arányú elegyében oldott hidrogén-kloriddal kicsapjuk a (-)-6-(3'-metil-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot. A kitermelés 15,1 g (az elméletinek 31 %-a), a vegyület 2-propanolból végzett átkristályosítás után 256 °C-on olvad. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 5,6,8,9-tetrahídro-7H-dibenz[d,f]azonin-származékok, továbbá gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására — ebben a képletben R1 és R2 azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatomot, illetőleg rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R4 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy alkanoil-csoportot képvisel és n jelentése 1 vagy 2, mímellett a rövidszénláncú alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos csoportok lehetnek, azzal a megszorítással, hogy amennyiben n jelentése 1 és R3 jelentése metilcsoport, úgy R1, R2 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fentiekben megadott, egy III általános képletű Grignard-reagenssel — e képletben R1, R2 és n jelentése a fentiekben megadott, míg X klór-, brómvagy jódatomot jelent — reagáltatunk, majd az R4 helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően O-alkilezzük vagy 0-acilezzük, végül bármely kapott vegyületet kívánt esetben valamilyen szervetlen vagy szerves savval reagáltatva gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan II és III általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyekben R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, illetve metil- vagy metoxiesoportot jelent, R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, n értéke 1 vagy 2 és X az 1. igénypontban megadott jelentésű, majd az R4 helyén metilcsoportot vagy acetilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően metilezzük vagy acetilezzük és bármely termékből kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sót képezünk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, melyben R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, olyan III általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk, melyben n jelentése 2, míg R1, R2 és X az 1. igénypontban megadott jelentésű, majd az R4 helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően alkilezzük vagy acilezzük és bármely termékből kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sót képezünk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, melyben R3 jelentése a 2. igénypontban megadott, olyan III általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk, melyben n jelentése 2, míg R1, R2 és X a 2. igénypontban megadott jelentésű, majd az R4 helyén metilcsoportot vagy acetilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően metilezzük vagy acetilezzük és bármely termékből kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sót képezünk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a ( - )-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására azzal jellemezve, hogy tebainból és 3-metoxi-benzil-magnézium-kloridból indulunk ki. 6. Az l. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (-)-6-(4'-fluor-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 4-fluor-benzil-magnézium-bromidból indulunk ki. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (-)-6-(2'-klór-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 2-klór-bcnzil-magnézium-kloridból indulunk ki. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a ( ± )-6-benzil-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy ( - )-6-benzil-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint — célszerűen fenil-trimetil-ammónium-hidroxiddal — metilezünk. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a ( - )-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-l,2,12--trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy (-)-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,í]azonint — célszerűen fenil-trimetil-ammónium-hidroxiddal — metilezünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
