182298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6,8,9-tetrahidro- 7-H-ibenz[d, f]azonin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 182298 8 VII. táblázat Helyi érzéstelenítő hatás nyúl szemén vizsgálva Vegyület Koncentráció %-ban Aktivitás %-ban Hatás ideje percekben 1. példa 0.1 89 kb. 49 0.5 100 >60 0.1 78 46 2. példa 0.5 100 kb. 52 1.0 100 >60 3. példa 0.5 100 >60 5. példa 1.0 100 >60 6. példa 1.0 79 >60 2.0 100 >60 7. példa 0.5 63 >60 1.0 100 >60 8. példa 0.5 74 >60 2.0 100 >60 10. példa 1.0 100 >60 11. példa 1.0 55 >60 2.0 100 >60 12. példa 0.1 68 kb. 56 0.25 100 >60 Prokainamid 0.5 1 0 2.0 1 0 Tetrakain 0.1 100 kb. 44 VIII. táblázat Akut toxicitás egéren Vegyület LDjo mg/kg (i.g.) 1. példa 680 2. példa 1000 3. példa 600 4. példa 1200 5. példa kb. 1000 6. példa kb. 300 7. példa 900 8. példa 1200 10. példa 600 11. példa >1600 12. példa 1200 Prokainamid 1200 Phenytoin 150 A következő példák célkitűzése a jelen találmány közelebbi bemutatása: 1. példa (—)-6-Benzil-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin. Grignard-reagens-oldatot készítünk 5,4 g (0,23 mól) magnéziumforgácsból és 25 ml (0,23 mól) benzil-kloridból, 125 ml vízmentes dietil-éterben. Ehhez 25 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadagolunk 31,1 g (0,1 mól) tebaint, 450 ml vízmentes benzolban oldva. A kapott sárga oldatot ezután 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, tömény vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és szilikagélen át szüljük. A szerves fázist elválasztjuk és előbb vízzel, majd n sósavval extraháljuk. A sósavas fázist 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és a kivált terméket etil-acetáttal felvesszük. Az oldathoz óvatosan telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Előbb egy olajos melléktermék válik ki. A dekantált oldatból a kívánt tennék hidrokloridját úgy csapjuk ki, hogy további etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Ily módon 9,9 g (az elméleti kitermelés 23%-a) ( - )-6-benzil-2,12-dimetoxi-1 - -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,fJazonin-hidrokloridot kapunk. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályokhoz jutunk, ezek olvadáspontja 245—246 °C; [a]?= -28,70° (c= 1, vízben). 2. példa ( - )-6-(3'-Metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin. 200 ml vízmentes dietil-éterben jóddal aktivált 5,4 g (0,225 mól) magnézium forgácsból és 34,5 g (0,225 mól) frissen készült m-metoxi-benzil-kloridból Grignard-reagens-oldatot készítünk. Ezt a Grignard-reagenst az 1. példában leírt módon 31,1 g (0,1 mól) tebainnal reagáltatjuk és feldolgozzuk. Ily módon 14,3 g (az elméleti kitermelés 30,5%-a) ( - )-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályokból álló terméket kapunk, olvadáspont: 248,5 *C; [<x]d= -45,9’ (c = 1, vízben). 3. példa ( ~ )-6-(4'-Fluor-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin. 350 ml vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk jóddal aktivált 8,2 g (0,34 mól) magnézium forgácsból és 63,2 g (0,34 mól) p-fluor-benzil-bromidból. Ezt a Grignard-reagenst 600 ml benzolban oldott 36,5 g (0,15 mól) tebainnal reagáltatjuk, majd az 1. példában leírt módszerrel feldolgozzuk. így 17,6 g (az elméleti kitermelés 25%-a) ( - >6- -(4'-fluor-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk, amely 0,5 mól kristályvizet tartalmaz. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 222 *C; fa]“= —31,7° (c= 1, vízben). 4. példa (-)-6-(2'-Klór-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin. 100 ml vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk jóddal aktivált 4,4 g (0,18 mól) magnézium forgácsból és 28,4 g (0,18 mól) o-klór-benzil-kloridból. A Grignard-reagenst 225 ml vízmentes benzolban oldott 12,5 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
