182298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6,8,9-tetrahidro- 7-H-ibenz[d, f]azonin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 182298 6 2.2 Refrakter idő tengerimalac bal szívkamráján. A tengerimalac szívkamráján a leírt módszerrel 161 msec és 200 msec közötti refrakter időt határoztunk meg. Az alábbiakban következő II. táblázat tartalmazza mindazokat az adatokat, melyek a vizsgált vegyületek legnagyobb koncentrációjára, és ezen koncentrációnál meghatározott átlagos refrakter idő meghosszabbodásra vonatkoznak, összehasonlítva a kiindulási értékkel, esetenként legalább 6 kísérlet alapján. A jelen találmány szerinti új vegyületek aktivitása jobbnak 5 bizonyult az összehasonlításra szolgáló vegyületekhez (ajmalin, Phenytoin, prokainamid. és Verapamil) képest. II. táblázat Refrakter idő elektromosan ingerelt tengerimalac bal szívkamráján .. Vizsgált vegyület Ajmalin Pheny-Procain-Vera-A példák szerinti vegyületek tóin amid pamil l. 2. 3 4. 5. 7. 8. 9. 10. 11. 12. A vizsgált vegyület 1.6 1.6 6.4 1.6 8.0 8.0 1.6 1.6 4.0 4.0 4.0 1.6 4.0 3.2 6.4 koncentrációja az oldatban (g/ml) KT5 IO-5 HT5 HT5 10~6 HT6 10~5 10~5 10~6 KT6 10'6 KT5 ur6 HT5 HT5 Refrakter idő meghoszszabbodása, msec 16-6 7 16 43 46 29 21 25 18 21 27 44 29 51 2.3 Koszorúér-lekötés kutyákon. Az 1. példa szerinti vegyületet (lásd: III. táblázat), a 4. példa szerinti vegyületet (lásd: IV. táblázat) és a 10. példa szerinti vegyületet (lásd: V. táblázat) vizsgáltuk olyan kutyákon, melyeknél egy koszorúérágat lekötöttünk. A prokainamiddal kapott eredményeket a VI. táblázat tartalmazza. Valamennyi vegyületet minden esetben legalább 5 kísérleti állaton vizsgáltuk. A jelen találmány szerinti vegyületek közül a vizsgálat alá vetettek intravénásán alkalmazva már kis dózisokban hatásosabbak voltak a prokainamidnál. Intragasztrális alkalmazás után enterális hatékonyságot nem tudtunk kimutatni. A kísérletek a jelen találmány szerinti vegyületek tekintetében nagyon kedvező terápiás spektrumra utalnak. III. táblázat Az 1. példa szerinti vegyület hatása lekötött koszorúerű kutyákén 1. példa szerinti vegyület Dózis, mg/kg 4 i.v. 10 i.g. 15 i.g. 20 i.g. 25 i.g. Az eurithmia átlagos ideje, perc 62 49 99 105 198 IV. táblázat A 4. példa szerinti vegyület hatása lekötött koszorúerű kutyákon 4. példa szerinti vegyület Dózis, mg/kg 4 i.v. 40 i.g. 60 i.g. 80 i.g. Az eurithmia átlagos ideje, perc 68 91 103 139 V. táblázat A 10. példa szerinti vegyület hatása lekötött koszorúerű kutyákon 10. példa szerinti vegyület Dózis, mg/kg 2 i.v. ' 5 i.g. 10 i.g 40 i.g. Az eurithmia átlagos ideje, perc 40 105 169 185 VI. táblázat Prokainamid hatása lekötött koszorúerű kutyákon Prokainamid Dózis, mg/kg 10 i.v. Az eurithmia átlagos ideje, perc 19 2 4 Helyi érzéstelenítő hatás. Az alábbiakban következő VII. táblázat tartalmazza azon kísérletek eredményeit, melyeket nyulak szemén végeztünk. A táblázat a kötőhártyazsákba becsöppentett teszt-vegyület oldatának koncentrációján túlmenően még a vegyület hatásosságát %-ban kifejezve (lásd a módszer leírását) és a hatás idejét is bemutatja. Az állatok megfigyelését valamennyi esetben abbahagytuk 60 perc elteltével. Ebben a modellkísérletben a prokainamid hatástalannak bizonyult, míg a tetrakain a maximális hatásosságot ( = 100%) 44 percig mutatja. A jelen találmány szerinti vegyületek ennél hosszabb ideig tartó aktivitással rendelkeznek. 30 35 40 45 50 55 60 65
