182298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6,8,9-tetrahidro- 7-H-ibenz[d, f]azonin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 182298 4 ismert módszerekkel valósíthatjuk meg és ehhez savhalogenideket vagy savanhidrideket használunk. Az I általános képletű szabad bázisokat egy megfelelő szervetlen vagy szerves savval végzett semlegesitéssel alakíthatjuk át gyógyszerészetileg elfogadható sókká. Ilyen savak S például a sósav, a kénsav, a foszforsav, a hidrogén-bromid, az ecetsav, a fumársav, az oxálsav, a tejsav, a citromsav, az almasav, a szalicilsav, a malonsav, a maleinsav, a borostyánkősav és az aszkorbinsav. Gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot 10 a szokásos hozzátétanyagokkal és folyékony vagy szilárd hordozóanyagokkal keverhetjük össze. Az I általános képletü vegyületeket folyékony vagy szilárd alakban széles adagolási határok között orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. A folyékony gyógyszerformákhoz ilyen szokásos hozzá- 15 tétanyagként példának okáért tartarátpuffereket, citrátpuffereket, etanolt, komplexképzőket (mint pl. etiléndiamin-tetraecetsavat vagy ennek nem toxikus sóit), továbbá a viszkozitás beállítására nagymolekulasúlyú polimereket (pl. folyékony polietilénoxidokat) használhatunk. A szilárd hor- 20 dozóanyagok például keményítő, tejcukor, mannit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymolekulasúlyú zsírsavak (pl. sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati vagy növényi zsírok és nagymolekulasúlyú szilárd polimerek (pl. polietilénglikol) 25 lehetnek. Az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények kívánt esetben még aromaanyagokat és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak. A jelen találmány szerinti vegyületek egyszeri adagja az indikációs területtől függően 0,1 mg-tól 100 mg-ig teljed. A jelen találmány szerinti új vegyületek hatását az alábbi farmakológiai kísérleti beszámolókban ismertetjük: Kísérleti beszámolók 1. Módszerek 1.1. Extracelluláris elektrolitháztartási zavar által okozott aritmia patkányokon. Narkotizált patkányokon kalcium-klorid-oldat intravé- 40 nás infúziójával aritmiát idézünk elő, ami az infúzió befejezése után egy bizonyos ideig megmarad. (Malinow és szerzőtársai módszere, Arch. Int. Pharmacodyn. 102, 266. old., 1955, módosított formában). £z az aritmiás szakasz a profilaktikusan beadott aritmiaellenes szer hatására rövidebb 45 lesz. A jelen találmány szerinti vegyületek aktivitását a prokainamid és a Phenytoin (magyar megfelelője a Diphedan) hatásával hasonlítjuk össze. 1.2. Elektrofiziológiai vizsgálatok tengerimalac szívkam- 50 ráján. Tengerimalac izolált szívének bal kamráját a megfelelő oldatban elektromosan ingereljük és az összehúzódások amplitúdóját regisztráljuk. Egy másik ingert alkalmazva 55 meghatározzuk azt az időt, melynél rövidebb idő alatt a szívizom többé már nem képes egymástól elkülönülten bekövetkező kontrakciókra. Ezt az időt refrakteridőnek nevezzük. 1.3. Koszorúér lekötése kutyákon. Narkotizált kutyák mellkasát megnyitjuk és az artéria coronaria oldalágát (a Rhamus interventralis posteriort vagy a Rhamus circumflexust) lekötjük (lásd: A. S. Harris, Circulation 1,1318. old., 1950). Ennek következménye, hogy a szív működésében ritmuszavarok lépnek fel, melyeket a műtétet követő napon éber állatokon regisztrálunk és kezelünk a találmány szerinti vegyületekkel oly módon, hogy azokat intragasztrálisan vagy intravénásán beadjuk. Pozitív standardként prokainamidot használunk. Az EKG-leletből meghatározzuk azt az időt, ami a vizsgált vegyület beadása után a szinuszritmus észleléséig eltelik. 1.4. Helyi érzéstelenítő hatás nyúl szemén vizsgálva. Szaruhártyareflexet idézünk elő nyulakon olyan lószőrrel, amely kb. 250 mg nyomásnál hajlik meg (az M. von Frey által leírt módszer módosítása, lásd M. von Frey: Beitrage zur Physiologie des Schmerzsinns, Vehr. d. Kgl. Sachs. Ges. d. Wiss. zu Leipzig, Math.-phys. Kl., 46, 185. old. 1894; Untersuchungen über die Sinnesfunktionen der menschlichen Haut, Leipzig, 1896). A szem kötőhártyazsákjába a helyi érzéstelenítőszert becsepegtetjük, ennek hatására növekszik a lószőrrel való azon érintések száma, melyek a szemhéj leeresztését váltják ki. 4 perces intervallumokban 30 esetenként maximum 100 — egymást követő — érintést végzünk és egy ilyen akciót tekintünk 100%-nak. A vizsgálat időtartama legfeljebb 60 perc. A jelen találmány szerinti vegyületek hatását a tetrakain és a prokainmamid hatásával hasonlítjuk össze. 35 1.5. Akut toxicitás egéren. A jelen találmány szerinti vegyületeket 20—25 g testsúlyú hím NMRI egereknek adjuk be intragasztrálisan. Az egyes dózisokat 4 állatból álló csoportoknak adjuk be és az LDS0 értéket az állatok 7 napig tartó megfigyelése után állapítjuk meg. 2. Eredmények 2.1. Aritmia patkányokon. A kalcium-kloriddal patkányoknál előidézett aritmiára vonatkozó kísérletek eredményeit az alábbiakban következő I. táblázat foglalja össze. Az aritmiás állapot átlagos időtartamát legalább 10 állattal végzett kísérlet adataiból számítottuk ki. A jelen találmány szerinti vegyületek valamennyien megrövidítik az aritmiás szakaszt a kontrollállatokhoz viszonyítva, melyek nem kaptak aritmiaellenes hatású vegyületet. A jelen találmány szerinti vegyületek aktivitása jobb, mint a prokainamidé, illetve all. példa szerinti vegyület esetében azonos mértékű az aritmiás szakasz vonatkozásában. Ebben a kísérletben a Phenytoin nem mutatott aritmiaellenes hatást. I. táblázat Kalcium-kloriddal előidézett aritmia patkányokon Vizsgált vegyület Kontroll Prolcainamid Phenytoin A példák szerinti vegyületek i. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. il. 12. mg/kg I. V. az aritmiás állapot — 10 20 2.5 10 10 5 10 5 4 4 4 5 2.5 8 5 átlagideje, perc 10.9 7.3 16.5 4.0 4.9 5.4 4.6 2.3 4.1 4.6 4.1 5.7 6.8 5.4 7.7 6.4 4
