182298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6,8,9-tetrahidro- 7-H-ibenz[d, f]azonin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182298 2 A jelen találmány új 5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,í]-azoninszármazékokra, ezek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A jelen találmány közelebbről megjelölve az I általános képletü 5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azoninszármazékokra—ebben a képletben R1 és R2 azonos vagy különböző és hidrogén- vagy halogénatomot, továbbá rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R4 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot képvisel és n jelentése 1 vagy 2 — továbbá ezen vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képezett sóira vonatkozik, kivéve a 6-benzil-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint, vagyis amikor az I általános képletben Rl, Rz és R4 hidrogénatom, n = 1 és R3 metilcsoport. A találmány szerinti új vegyületek arítmiaellenes szerként és helyi érzéstelenítőként használhatók. Az I általános képletü vegyületekben a rövidszénláncú alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok lehetnek, melyek 1—4, előnyösen 1—3, szénatomot tartalmaznak. Előnyösen azok az I általános képletü vegyületek, melyekben R1 és R2 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, illetőleg metil- vagy metoxicsoportot jelent, R3 hidrogénatom, vagy metilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom illetve metil- vagy acetilcsoport és n értéke 1 vagy 2. Különösen hasznosnak bizonyultak azonban azok az I általános képletü vegyületek, melyekben n értéke 2. Közismert tény, hogy a helyi érzéstelenítőknek többféle jellegzetes mellékhatásuk van. Ezek közé tartozik különösen a nem kívánt értágító hatás, ami a rövid ideig tartó gyógyszerhatásért felelős, a szisztemikus toxicitás, ami a-szimpatomimetikumokkal történő kombinációt tesz szükségessé, továbbá a szívre és a központi idegrendszerre kifejtett depresszív hatás, ami a bradikardia veszélyét idézi elő és ez akár a szívműködés megszűnéséhez és légzésbénuláshoz is vezethet. A nem kívánt mellékhatásokhoz sorolhatók még a helyi szövetirritációk és az allergiás reakciók is. A kinidin és a prokainamid a közvetlenül ható aritmiaellenes szerek prototípusának tekinthető. Használatukat azonban korlátozza az a tulajdonságuk, hogy a szív valamennyi alapvető funkcióját negatív értelemben befolyásolják. Az aritmia kezeléséhez szükséges nagy dózisokat és az alacsony terápiás indexet csakúgy, mint az eddig ismert összes aritmíaellenes szer használatánál fellépő nem kívánt mellékjelenségeket, mint pl. a kollapszus- és sokkveszélyt, a tachikardiát, a thrombopoeniát, az agranulocitózist, továbbá a gasztrointesztinális és az allergiás tüneteket mind számításba kell venni valamennyi eddig ismert arítmiaellenes szer esetében. A jelen találmány célkitűzése olyan újtípusú vegyületek biztosítása, amelyeknél a hatás időtartama különösen hoszszantartó, kompatibilitásuk kiváló és lényegében véve mentesek az előbbiekben felsorolt mellékhatásoktól. Az I általános képletü új vegyületek előállítási eljárása tebainnal, nortebainnal vagy ezek származékaival végzett Grignard-reakción alapszik. A tebainnak Grignard-reagensekkel történő reagáltatására irányuló első kísérleteket a 181510 számú német szabadalmi leírásban ismertették, eszerint fenil-magnézium-bromidot és benzil-magnézium-bromidot használtak Grignard-reagensként. A 181 510 számú német szabadalmi leírás 2. példájának megismétlése során azonban úgy találták, hogy a megadott reakciókörülmények mellett nem lehet kémiailag egységes és tiszta terméket kapni. A reakciótermékek szerkezetét helytelenül állapították meg és azok fizikai állandói is hiányoztak. A 181 510 számú német szabadalmi leírás szerinti Grignard-reagensekkel végzett reakción alapuló tebain-származékok helyes -dibenzazonin- szerkezetét a J. Chem. Soc., 1952, 947. old. irodalom adja meg. A 181 510 számú német szabadalmi leírás szerint az annak idején kapott tebain-származékokat gyógyszerként használták, de semmiféle indikációs területet nem adtak meg. Jóllehet a tebainnal végzett Grignard-reakció újabb közleményekben is szerepel (lásd: J. A. C. S., 1958, 445. old.; 1967, 2464. old.), ezek a reakciótermékek szerkezetével foglalkoznak és semmiféle utalás nincs arra, hogy azoknak valamilyen gyógyászati hatásuk lenne. Azt a felismerést, hogy az I általános képlet körébe tartozó vegyületek között értékes arítmiaellenes és érzéstelenítő hatású vegyületek vannak, rendkívül meglepőnek kell tekinteni, minthogy a fenti hatásokkal rendelkező valamennyi eddig ismert vegyület szerkezete teljesen eltérő jellegű. így például a helyi érzéstelenítők között vannak tropán-származékok (ilyen pl. az eukain), p-amino-benzoesav-észterek (ilyen pl. a prokain), N-acil-anilínek (ilyen pl. a lidokain), továbbá olyanok mint a Dyclonin, a Phenacain, a Mucain, a Pramocain és a Quinisocain. Jellegzetes aritmiaellenes szerek például a kinidin, a prokainamid, az ajmalin, a lidokain, a difenilhidantoin, a spartein, továbbá a Practolol, a Verapamil és az Amiodaron. A hatóanyagokat tekintve ezek sem mutatnak szerkezeti rokonságot az I általános képletü vegyületekkel. Az I általános képletü vegyületeket példának okáért úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletü vegyületet, ahol R3 jelentése az előbbiekben megadott, egy III általános képletü Grignard-reagenssel —ebben a képletben R1, R2 és n az előbbiekben megadott jelentésű, míg X klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk és a terméket ezt követően O-alkilezzük vagy O-acilezzük, amennyiben R4 helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot tartalmazó veg> ületet kívánunk előállítani, majd kívánt esetben a kapott I általános képletü vegyületet egy szerves vagy szervetlen savval végzett reakció útján az említett vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk át. Ezt az eljárást a Grignard-reakciókhoz szokásosan használt oldószerekben és -15 °C—1-20 °C hőmérséklettartományban valósítjuk meg. Ilyen oldószerek pl. a dietil-éter, az aromás szénhidrogének, mint pl. a benzol és a toluol, vagy ezek elegye, de a metilén-klorid is felhasználható erre a célra. A Grignard-komplex bontását különösen enyhe reakciókörülmények között, tömény vizes ammónium-klorid-oldattal valósíthatjuk meg. AIII általános képletü Grignard-reagensek előállítása ismert, a reakcióhoz katalizátorként elemi jódot használhatunk. Ugyancsak ismert az összes II általános képletü kiindulási anyag is, ezek a tebain és a nortebain származékai, amennyiben nem a természetes kiindulási anyagok kerülnek közvetlenül felhasználásra. Az R4 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletü vegyületek O-alkilezését a fenolos hidroxílcsoportok alkilezésére szokásosan használt szerekkel, így pl. diáik il-szulfátokkal vagy diazo-alkánokkal valósíthatjuk meg. Amennyiben R4 helyére metilcsoportot kívánunk bevinni, úgy magasabb kitermeléseket érhetünk el oly módon, hogy a metilezést a 2 757 335 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon fenil-trimetil-ammónium-hidroxiddal végezzük. Az O-acilezést 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3