182258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxazolin-származékok előállítására
5 182258 6 3. táblázat Plazmaglükózra kifejtett hatás éheztetett patkányon (1)3 órával az utolsó orális adagolás (5 közül) után Teszt-vegyület Dózis (fxmol/kg) 5Xp. o. Plazmaglükóz (az üres érték %-ában) A 300 1000 58*** B 300 91 1000 77* C 300 87* D 300 86* 1000 81* A =5-[p-(dimetil-amino)-fenil]-2,2-dimetil-4-fenil-3- -oxazolin B = 5-[p-(dietil-amino)-fenil]-2,2-dimetil-4-fenil-3- -oxazolin C=4-(2,2-dimetil-4-fenil-3-oxazolin-5-il)-N-metil--formanilid D=5-[p-(metil-amino)-fenil]-2,2-dimetil-4-fenil-3-oxazolin A teszt-vegyületet patkányoknak és egereknek 5%-os gumiarábikumos szuszpenzió alakjában (10 ml/kg) gyomorszondával adagoljuk. A kutyáknak a tesztvegyületet orálisan zselatinkapszulákban adjuk be. Az üres értékeket olyan állatokon határozzuk meg, melyek csak hordozóanyagot, ill. üres kapszulát kapnak. A gyógykezelést 9 és 15 óra között végezzük el. A plazmaglükózt (1. és 3. táblázat) a hexokináz-módszerrel határozzuk meg. A plazmát heparinizált vérből a patkányok lefejezése után (1) vagy a Vena saphena megcsapolása útján (2) nyerjük vagy a farokhegyből vett vér (3), (4), (5) perklórsavval fehérjementesített szűrletét alkalmazzuk. A glükózt a vizeletben közvetlenül határozzuk meg. Az (1), (2) és (4) esetben a takarmányt az öt gyógyszer-adagolás közül az elsővel megvonjuk. A (3) esetben nősténypatkányok a kísérlet előtt két héttel szubkutáns úton 70 mg/kg streptozotocint kapnak. A (3) és (5) esetben a takarmány ellenőrzött menynyiségben áll rendelkezésre. Az 5-[p-(dimetil-amino)-fenil]-2,2-dimetil-4-fenil-3- -oxazolin toxicitása 10 napos tesztben egéren DL30= =2200 mg/kg és patkányon DL50=970 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületeket felnőtteknek diabetes kezelése esetén 200—800 mg/nap, előnyösen 500 mg/nap dózisban adagolhatjuk. A hatóanyag napi dózisát az adott eset követelményeinek megfelelően az orvos előírásai szerint állapítjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos hordozó- és segédanyagokat tartalmazó, orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, drazsé vagy kapszula) alkalmazhatjuk. E gyógyászati készítmények előállítása az orális antidiabetikumok készítésére használatos módszerekkel történhet. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 250 g 2,2-dimetil-3-fenil-2H-azirin és 230 g 4-dimetilamino-benzaldehid 5 liter dioxánnal képezett elegyét argon-atmoszférában, 1,5 órán át köpennyel ellátott berendezésben, közbeiktatott szűrőfolyadékon keresztül 4000 wattos nagynyomású higanygőzlámpával megvilágítjuk. A szűrőfolyadék 35 g/1 víz rézszulfát-pentahidrátot tartalmaz és rétegvastagsága 1 cm. A megvilágítás alatt a reakció-oldatot és a szűrőfolyadékot szivattyú segítségével a foto-reaktoron kívül elhelyezett hőcserélőn való keringetéssel hűtjük. A megvilágítás alatt a reakció-oldat hőmérséklete a foto-reaktoron kívül mérve 35 °C. Ezután a reakcióelegyet tartalmazó dioxános oldatot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 300 ml-re bepároljuk. A kapott maradékot 30 literes kikeverő berendezésben 12,5 liter n-heptánnal és 7,5 liter dietiléterrel elegyítjük. Az ily módon hígított oldatot 4x8 liter vízzel mossuk. A szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás nélkül közvetlenül 4 kg semleges 1. aktivitású alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 10—10 liter mennyiségű fenti oldószer-eleggyel (6,25 liter n-heptán és 3,75 liter dietiléter) végezzük el. Az első 7 liter eluátum nem tartalmaz cél-vegyületet. A következő 23 liter eluátumot egyesítjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban szárazra pároljuk. 300 g 5-[p-(dimetil-amino)-fenil]-2,2-dimetil-4-fenil-3- -oxazolint kapunk, melyet 3 órán át 90 °C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban szárítunk. A termék olvadáspontja 122,6 °C és nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás valamint differenciáltermoanalízis alapján 99,9%-nál nagyobb tisztaságú. 1. példa 2. példa 4 g 2,2-dimetil-3-fenil-2H-azirin és 5 g 4-dietilamino-benzaldehid 350 ml benzollal képezett elegyét argonatmoszférában 4 órán át, vízhűtésű köpenyes berendezésben, 3 mm vastagságú pirexüveg-szűrőn keresztül 150 wattos nagynyomású higanygőzlámpával megvilágítjuk. Az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk, a maradékot előbb n-hexán és acélon elegyéből, majd n-pentán és aceton elegyéből kristályosítjuk és a kapott kristályokat vízsugárszivatytyúval előidézett vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 3,4 g 5-[p-(dietil-amino)-fenil]-2,2-dimetil-4-fenil-3-oxazolint kapunk. Op.: 104—105 °C. 3. példa 10 g 2,2-dimetil-3-fenil-2H-azirin és 10 g 4-dipropilamino-benzaldehid 2 liter benzollal képezett elegyét argon-atmoszférában, köpenyes berendezésben, közbeiktatott szűrőfolyadékon keresztül 40 percig 2000 wattos nagynyomású higanygőzlámpával megvilágítjuk. A szűrőfolyadék 35 g/1 rézszulfát-pentahidrátot tartalmazó, 1 cm rétegvastagságú vizes oldat. A megvilágítás alatt a reakció-oldatot és szűrőfolyadékot szivattyú segítségével a foto-reaktoron kívül elhelyezett hőcserélőn való keringetéssel hűtjük. A reakció-oldat hőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
