182258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxazolin-származékok előállítására
3 182258 4 kai végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakció-oldatot iners gáz atmoszférában X > 300 nm hullámhosszú UV-fénnyel sugározzuk be. A találmányunk szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint R7 és R8 helyén kis szénatomszámú alkilcsopor- 5 tot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely szenzibilizátor (pl. benzofenon) és oxigén jelenlétében sugározzuk be. Ekkor R7 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot és R8 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. 10 A (II) általános képletű vegyületből, vagy az utólagos //lépéssel kapott N-formil-N-alkil-vegyületet X >300 nm hullámhosszú UV-fénnyel történő besugárzással dekarbonilezhetjük, azaz R7 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó 15 (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A b eljárás értelmében a (IV) általános képletű vegyület, aceton és ammónia reakciója R9 és R10 helyén metilcsoportot és R8 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános 20 képletű vegyületek képződéséhez vezet. A reakcióban az ammóniát célszerűen in situ képezzük pl. valamely ammónium-só és erős bázis reakciója útján. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (IV) általános képletű vegyületet acetonnal és ammónium-acetáttal 25 reagáltatjuk trietilamin jelenlétében. A reakciót szobahőmérsékleten vagy — előnyösen 45 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten való — melegítés közben oldószer (pl. valamely alkohol, mint pl. metanol) jelenlétében hajthatjuk végre. Az n=0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek N-oxidációját önmagukban ismert módszerekkel valamely oxidálószer (pl. persavak, mint pl. m-klór-perbenzoesav) jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként elsősorban klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénklorid) alkalmazhatunk. Az N-oxidációt továbbá ecetsavanhidrid-hidrogénperoxid-eleggyel is elvégezhetjük, mikoris oldószerként célszerűen jégecelet használhatunk. Az N-oxidációt előnyösen 0—60 °C-on, különösen előnyösen 10 °C és 20°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. E vegyületek diabetes, különösen időskori diabetes (maturity onset diabetes) kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek az ismert antidiabetikus készítményekkel szerkezet és hatásmód tekintetében nem állnak összefüggésben. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a vércukorszintet ismételt orális adagolás esetén a perifériás glükóz-oxidáció erősítése és/vagy a májnak a glükoneogenezis előhírnökeitől történő tehermentesítése útján csökkentik. Az (I) általános képletű vegyületek — a biguanidekkel ellentétben — a vérlaktát-értéket nem növelik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását az alábbi állat-kisérletekkel igazoljuk: 1. táblázat 5-[p-(dimetil-amino)-fenil]-2,2-dimetil-4-fenil-3-oxazolin-nak a plazma- vagy vérglükózra kifejtett hatása ismételt orális adagolás esetén Állatok száma csoportonként Adagolások száma Dózis mg/kg Plazma vagy vérglükóz (az üres érték %-ában) az utolsó gyógyszeres kezelés után p. 0. 0 I 3 6 24 órával éheztetett patkány 6 5 88 76 76 7 g * * * 5 294 — 57** 58*** — — éheztetett kutya 3 5 29 82** 75* 77*** 74** 84 3 5 88 77** 75 78* 76* 74* diabetikus patkány obes-hiperglikémiás egér 7 132 101 101 90 86*---(4) 6 5 294 63* 74 71 45*** — (5) 12 11 44 83 77 84 — — (5) 12 132 66** 61* 55*** — — * p <0,05 ** p <0,01 *** p -'0,001 2. táblázat Glükoséniára kifejtett hatás megszakított szubkrónikus orális adagolás mellett obes-hiperglikémiás egéren Teszt-vegyület : 5-[p-(dimetil-amino)-fenil]-2,2-dimetil-4-fenil-3-oxazolin Heti glükózürítés a vizeletben (az üres értékek %-é.ban) Hét 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 il 12 Gyógyszerezés 97 28* ß*** 1 * * * J *** 2* 2*** 27* 97 9* í* 2* * p < 0,05 ** p <0,01 *** p <0,001 ?
