182233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású tetrahidronaftalin származékok előállítására
11 182233 [2R-{2a,3a,5(Rx)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3--naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] A) [2R- {2a,3a, 5(R *)] }-5-[(2,2-Dimetil-1, 3-dioxolan-4- -il)-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiol és [2S-{2a,3a,5(R*)}]-5-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- -iI)-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidrc-2,3-naftalindiol 21,6 g (0,12 mol) cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalintriolt 200 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz 23 °C-on 6,04 g 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót adunk (miután 50 ml hexánnal mostuk), és a gázfejlődés megszűnése után 15 perccel egyszerre hozzáadunk 34,2 g (0,12 mol) R-tozilketált, vagyis (R)-2,2- -dimetil-l,3-dioxolan-4-metanol-4-metil-benzolszulfonát-észtert [J. J. Baldwin, és munkatársai: J. Org. Chem. 43, 25, 4876 (1978) eljárása szerint előállítva], és 50 ml dimetilformamiddal leöblítjük. A reakcióelegyet argon atmoszférában keverjük, 65 °C-ra felmelegítjük, és 26 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 23 °C-ra lehűtjük, 20 ml metanollal hígítjuk, és 55 °C hőmérsékleten, 1 mm Hg nyomáson bepároljuk; így sötétbarna, félig szilárd anyagot kapunk. A maradékot 0,7 liter kloroformban felvesszük, 0,3 liter sóoldatta], 1 liter vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat 1—1 liter kloroformmal újra extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk; így sötétbarna, félig szilárd maradékot kapunk. A maradékot 1 liter éterrel eldörzsöljük, és az így kapott kristályokat kiszűrjük. A kristályokat néhányszor 50—50 ml éterrel mossuk, amíg a színe változatlan marad, majd 50 ml hideg metanollal mossuk. Ez a kezelés csaknem színtelen terméket eredményez, amely nagymértékben mentes a második diasztereomertől. A terméket 450 ml forró kloroformból átkristályosítva 31,9 g (46%) tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 149—150 °C [a]“ —2,08 (c=l,70, metanol). B) [2R- {2a, 3a,5(R * ) }]-2,2 '-[{5-[(2,2-Dimetil-1,3- -dioxolan-4-il)-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3- -naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 8,23 g (0,028 mol) [2R-{2<x,3oc,5-(R*)}]-5-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-l ,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiolt és 10,3 g (0,058 mol) N,N-di-n-propil-klór-acetamidot 150 ml száraz dimetilszulfoxidban feloldunk, és ehhez az oldathoz hexánnal mosott 2,78 g (0,058 mol) 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. A szuszpenziót 22 °C hőmérsékleten 18 órán át argon atmoszférában keverjük. Az így kapott sötétbarna oldathoz 10 ml metanolt adunk, és az oldatot 800 ml vízbe öntjük, majd 2 x 600 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist 300 ml sóoldattal újra extraháljuk, káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 16,2 g barna színű kristályos masszát kapunk. Az anyagot minimális térfogatú forrásban levő, izopropiléterben feloldjuk, és állni hagyjuk. A terméket hexánnal mossuk, levegőn, majd 2 mm Hg nyomáson, 60 °C-on 2 órán át szárítjuk. így 13,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen tűkből álló rozetták alakjában. Az olvadáspont 77—78 °C, [<x]D= 7. példa = 4-1,0° (c=2, metanol), Rf=0,35 (Si02, 0,5% MeOH/ CHCI3). C) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 12,5 g (0,022 mol) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-[(2,2- -dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid 30 ml vízzel készített szuszpenziójához 20 ml acetont, 50 ml abszolút etanolt és 70 ml 5%-os vizes sósavat adunk, és az elegyet 30 percig gőzfürdőn melegítjük, és ha szükséges, közben alikvot mennyiségű abszolút etanolt adunk hozzá, hogy az oldat tiszta maradjon. A keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, 500 ml benzollal hígítjuk, és sűrű olajjá bepároljuk. Az így kapott olajat káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, így sűrű olajat kapunk. Az olajat 0,5 mm Hg nyomáson, 45 °C hőmérsékleten 2 órán át szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk sűrű olaj formájában. A kitermelés 11,9 g (95%) (kevés kloroform maradt vissza). [a]D= —8,1° (c=4, metanol), Rf=0,15 (Si02, 0,5% MeOH/CHCl3). D) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-{[l,2,3,4-Tetrahidro-5- - {2-hidroxi-3- {[(2,4,6-trimetil-fenil)-szulfonil]-oxi}-propoxi}-2,3-naftalin-diil]-bisz(oxi)}-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 11 g (0,0205 mol) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftaIin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]-ot 50 ml piridin és 70 ml kloroform keverékében feloldunk, és az oldathoz keverés közben —30 °C-on argon atmoszférában 4,5 g (0,0206 mol) mezitilénszulfonilkloridot adunk részletekben, 15 perc alatt. Az így kapott halványsárga oldatot éjszakán át —15 °C hőmérsékletű hűtőben tároljuk. A tiszta sárga oldatot jég és telített ammóniumszulfát-oldat keverékébe öntjük, és 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített vizes rézszulfátoldattal ismételten extraháljuk, amíg az oldat színe már nem változik. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. 13,2 g halványsárga olajat kapunk. Az olajat 0,5 mm Hg nyomáson, 50 °C hőmérsékleten 1 órán át szárítjuk, így 12,2 g sűrű olajat kapunk. A vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy a termék nem-reagált kiindulási anyag szennyezést tartalmaz nyomokban, a cím szerinti vegyület a főtermék vékonyrétegkromatográfiás tisztasága ë93%. [a]D= = +0,4° (c=4, metanol). A terméket további tisztítás nélkül használjuk. A kitermelés 83%. Rf=0,4 (Si02, 0,5% MeOH/CHClj). E) [2R-{2x,3«,5(R*)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropiI-acetamid] (B izomer) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{l,2,3,4-tetrahidro-5-{2-hidroxi-3-[(2,4,6-trimetil-fenil)-szulfonil-oxi]-propoxi}-2,3- -2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 150 ml terc-butilaminnal készített oldatát 1 literes nyomásálló edényben 18 órán át keverjük. A világos narancsszínű oldatot 50 ml hexánnal kezeljük, 20 percig 12 5 10 15 20 25 30 35 ‘10 45 50 55 60 65 6
