182233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású tetrahidronaftalin származékok előállítására
13 182233 14 állni hagyjuk, majd szűrjük, és szárazra pároljuk. A sűrű olajat éterben felvesszük, és sóoldattal, majd 5%-os vizes sósavval kezelve szétválasztjuk. A savas fázist jeges hűtés közben 25%-os vizes káliumhidroxiddal 9 pH-értékre meglúgosítjuk, és 2 x 600 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így sűrű olajat kapunk, amit 0,5 mm Hg nyomáson 70 °C hőmérsékleten 20 percig szárítunk, így 34,2 g üveges viszkózus olajat kapunk. Ezt az anyagot 700 g alumínium-oxid-III oszlopon (70 mm) kromatografáljuk. Éter -metanol 96 : 4 arányú keverékével eltávolítjuk a 0,74 és 0,63 Rf-értékű szennyezéseket (A1203, 10% metanolt tartalmazó éter), és 10% metanolt tartalmazó éterrel a tiszta terméket. A keverékfrakciókat újra kromatografáljuk, az eluált oldatokat vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, és bepároljuk. Összesen 24,37 g (60%) terméket kapunk. Ezt a terméket 160 °C hőmérsékleten, 0,06 mm Hg nyomáson 2 órán át szárítjuk. Rf=0,17 (A1203, 10% metanolt tartalmazó éter), [«]d=—6,1° (c=2, metanol). Vékonyrétegkromatogram: Rf=0,35 (A12Ö3 lemezen, 2% metanolt tartalmazó kloroformmal). 8. példa cisz-2,2'-[{5- {3-[(l, 1 -Dímetíl-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamidj, a 2S, 3R, 5S* és 2R, 3S, 5R* enantiomerek 1 : 1 keveréke A) [2S,3R,5S*]és[2R,3S,5R*]-5-[3-{(l,l-Dimetil-etil)-amíno}-2-hidroxi-propoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3- -cisz-naftalindiol 48 g 5-[3-{(l,l-dimetil-etil)-amino}-2-hidroxi-propoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiolt, amely négy enantiomer keveréke, 800 ml acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenziót 60 "C-ra felmelegítjük, és szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 3 óra múlva három alkalommal kristályos terméket izolálunk, a termék súlya 20,4 g, olvadáspontja 130—136 °C. A terméket acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kitermelés 11,06 g, az olvadáspont 137—139 °C. A termék két enantiomer 1 : 1 arányú keveréke. B) [2S,3R,5S*j és [2R,3S,5R*]-2,3-cisz-[{3-(l,l-dimetil-etil)-2-feniI-5-oxazolidinil}-metoxi]-l,2,3,4- -tetrahidro-2,3 -naftalin-diol A [2S,3R,5R*j és [2R,3S,5R*]-5-[3-{(l,l-dimetiI-etil)-amino}-2-hidroxi-propoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiol 1 : 1 arányú keverékének 11 g mennyiségét és 18,8 g benzaldehidet 220 ml xilolban keverés közben visszafolyatással melegítünk 29 órán át, miközben a vizet elkülönítjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml forró izopropiléterrel eldörzsöljük, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk, így a termék kikristályosodik. A kristályos terméket elkülönítjük, és benzolból kétszer átkristályosítjuk. 9,1 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 124—134 °C. Egy kis mintát hidrolizálva visszakapjuk a kiindulási anyagot, mint az enantiomerek azonos 1 : 1 arányú keverékét. C) cisz-2,2'-[{5- {3-[(l, 1 -Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftaÍin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropiI-acetamid], a 2S,3R,- 5S* és 2R,3S,5R* enantiomerek 1 : 1 keveréke 2,4 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd 10 perc alatt részletekben hozzáadjuk 8,95 g [2S,3R,5S*] és [2R,3S,5R*]-2,3-cisz-[{3- -(1, l-dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazoIidinil }-metoxi]-l, 2,3,4- -tetrahidro-2,3-naftalindiol 150 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten nítrogénatmoszférában keverjük, majd részletekben 20 perc alatt 8 g a-kIór-N,N-dipropiI-acetamidot adunk hozzá, olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérsékletet 27 °C alatt tartsuk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml metanollal és 700 ml vízzel hígítjuk. A keveréket 4 x 250 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 13,8 g (90%) biszalkilezett terméket kapunk'sűrű olaj alakjában. Ezt az anyagot 50 ml n sósavban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 45 percig gőzfürdőn enyhén melegítjük. A keveréket 100 ml vízzel hígítjuk, és éterrel mossuk. A vizes fázist 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxiddal hígítjuk, és 3 x 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 10,7 g sűrű olajat kapunk, amit semleges alumínium-oxid-III oszlopon kromatografálunk. így 7,9 g terméket kapunk, ezt savas-bázisos extíahálással tovább tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet sűrű olaj alakjában. A kitermelés 4,79 g (40%). 9. példa [2R- {2a, 3a, 5(R*) }]-2,2 '-[ {5- {3-[( 1,1 -Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3--naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] A) [2R-{2a,3x,5(R*)}]-5-[{3-(l,l-dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazolidinil }-metoxij-1,2,3,4-tetrahidro-2,3 - -cisz-naftalindiol 8 g[2R-{2«,3a,5(Rx){]-5-[3-{(l,l-dimetil-etil)-amino}-2-hidroxi-propoxij-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiol és 13,7 g benzaldehid keverékét 200 ml xilolban keverés közben és vízleválasztással 30 percig visszafolyatással melegítjük. Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk, így a termék kikristályosodik. A kristályos terméket elkülönítjük, és benzolból átkristályosítjuk. 7,7 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. B) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3- -naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 1,9 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal mosunk, és 10 perc alatt részletekben hozzáadjuk 7,7 g [2R- {2«,3a,5(R*)}]-5-[{3-(l, 1 -dimetil-etil)-2-fenil-oxazolidinil}-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiol 125 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
