182231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolidin- indolin-származékok előállítására
23 182231 24 A benzolgyűrű helyettesítése R1 Orális dózis mg/kg %-os csökkenés* 6C1 3,4—Cl2—PhCH2— 10 49 5,6Me2 3,4—Cl2—PhCH2— 10 43 7Et 3,4—02—PhCH2— 10 69 5N02 3,4—Cl2—PhCH2— 10 45 5C1 Me— 50 54 5C1 liexil-50 63 4,5C12 3,4—Cl2—PhC’H2— 10 29 50— —7 Me 3,4—Cl2—PhCH2— 16 77 — 3,5—Cl2—PhCH2— 10 36 — 4—HO—PhCH2— 10 29 5,6F2 3,4—Cl2—PhCH2— 10 67 5HO— 3,4—Cl2—PhCH2— 10 27 A Táblázatban alkalmazott jelölések jelentése a következő : * Az 5 napos teszt [a) teszt] során az ülőidegekben levő szorbit-szint %-os csökkenését oly módon kapjuk meg, hogy a teszt-vegyülettel kezelt állatokon mért maradék-szorbit-szintet összehasonlítjuk a kezeletlen diabéteszes patkányokon mért megfelelő értékekkel (p<scO,l ; általában < 0,01), ** ezeket a teszt-vegyöleteket a 2 napos teszttel [b) teszt] próbáltuk ki. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű l'-helyettesített-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben R1 jelentése 1—12 szénatomos alkil-, fenil-, cinnamil-, dihalogén-cinnamil- vagy naftil-metil-csoport ; vagy adott esetben egy halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1—4 szénaiomos alkil- vagy hidroxilcsoporttal, vagy két azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy két halogénatommal és egy nitrocsoporttal vagy három halogénatommal helyettesített benzilcsoport ; és az A benzol-gyűrű adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen, vagy két azonos vagy különböző helyettesítővel, így halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy nitrocsoporttal kétszeresen helyettesítve lehet ; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy helyettesítetlen benzilcsoport, úgy az A benzol-gyűrű nem lehet helyettesítetlen) azzal jellemezve, hogy a) valamely (III) általános képletű indolin-2,3-diont (mely képletben R1 és az A benzol-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott) valamely alkálifém-cianiddal és ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatunk ; vagy b) R1 helyén fenilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben egyébként R1 és A jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (VI) általános képletű vegyületet (ahol az A benzol-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott) megfelelő bázis jelenlétében valamely R2—X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése R1 jelentésével azonos, kivéve a fenilcsoportot és X jelentése halogénatom vagy aril- vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport) ; vagy c) valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése acil- vagy tri-(l—4 szénatomos alkil)-szilil-csoport és A és R1 jelentése a tárgyi körben megadott) ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatunk ; vagy d) az A benzol-gyűrűben és/vagy az R1 helyén levő benzilcsoporton nitro-helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, az A benzol-gyűrűn helyettesítetlen vagy egyetlen helyettesítővei szubsztituált és/vagy R1 helyén helyettesítetlen vagy egy vagy két helyettesítővel szubsztituált benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet nitrátjuk, előnyösen salétromsav vagy füstölgő salétromsav és kénsav elegyével ; vagy e) az A benzol-gyűrűn klór- vagy brómatommal helyettesített (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott), a megfelelő, helyettesítetlen A benzol-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott) klórozzuk vagy brómozzuk, előnyösen elemi klórral vagy elemi brómmal vagy szulfuril-kloriddal vagy szulfuril-bromiddal ; vagy f) az A benzol-gyűrűn és/vagy az R1 csoportban hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, az A benzol-gyűrűn és/vagy az R1 csoportban 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dezalkilezzük, előnyösen valamely szerves tercier bázis és ásványi sav elegyével ; majd kívánt esetben egy bármely eljárásváltozattal kapott racém (I) általános képletű vegyületet optikailag aktív szerves bázissal történő reagáltatással, a diasztereoizomer sók szokásos módszerekkel történő szétválasztásával, majd az optikailag aktív antipódnak a sóból szokásos módon savas kezeléssel való felszabadításával rezolválunk, vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet szokásos módon gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. november 12.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben R1 jelentése 1—12 szénatomos alkil-, fenil-, cinnamil-, dihalogén-cinnamil- vagy naftil-metil-csoport; vagy adott esetben egy halogénatommal, ciano-, nitro-, 1—4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy két azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport ; és az A benzol-gyűrű adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy két azonos vagy különböző helyettesítővel, így halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy nitrocsoporttal kétszeresen helyettesítve lehet), azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 jelentése alkilvagy helyettesítetlen benzilcsoport, úgy az A benzol-gyűrű nem lehet helyettesítetlen, azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (.5 12
